Enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento

La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente con una incidencia y prevalencia progresivamente mayor dado el aumento de la esperanza de vida. Las manifestaciones clínicas típicas son motoras (temblor, torpeza, rigidez, etc…) y están causadas principalmente por la degeneración del sistema dopaminérgico. Los tratamientos actuales reponen este déficit de dopamina mejorando los síntomas. Sin embargo, las causas de la enfermedad no son conocidas por lo que no existen terapias capaces de prevenir la progresión de la pérdida dopaminérgica ni la extensión de la neurodegeneración a otras poblaciones neuronales. Esto origina otras manifestaciones clínicas entre las que la demencia es una de las más importantes. Además, un aspecto relevante, es que cuando se realiza el diagnóstico de EP han degenerado más de la mitad de las neuronas dopaminérgicas.

Nuestros principales objetivos son:

1. conocer las causas y los mecanismos de degeneración neuronal con el fin de encontrar dianas terapéuticas que prevengan o retrasen el desarrollo de la enfermedad.

2. la búsqueda de biomarcadores para el diagnóstico precoz y para la monitorización de la evolución de la enfermedad.

Para ello se desarrollan diversos abordajes con estudios clínicos en pacientes y sujetos en riesgo de desarrollar la enfermedad y estudios experimentales en varios modelos animales y en cultivos celulares. El abordaje es multidisciplinar comprendiendo estudios neurofisiológicos, moleculares, celulares, bioquímicos, genéticos, de imagen, etc proporcionando un enfoque traslacional con sinergias entre los distintos campos.

Específicamente, nuestros proyectos se dirigen a:

  • Estudiar mecanismos celulares y moleculares asociados a la neurodegeneracion

    Uno de los objetivos es identificar nuevos moduladores de muerte neuronal que constituyan dianas terapéuticas efectivas para las enfermedades neurodegenerativas. Para ello empleamos una tecnología de microscopía automatizada en la que monitorizamos la activación de vías celulares de interés mediante reporteros fluorescentes. Esta tecnología ha sido desarrollada en nuestro laboratorio y permite realizar estudios longitudinales de supervivencia neuronal en cultivos primarios en los que aplicamos modelos de regresión de variables predictivas de muerte neuronal, autónoma y no-autónoma.

    Específicamente, estudiamos la contribución de la expresión, agregación y modificaciones post-traduccionales de proteínas implicadas en sinucleinopatías, Esclerosis Lateral Amiotrófica y enfermedad de Alzheimer (como la sinucleína, superoxido dismutasa o la proteína precursora de amiloide) en la muerte neuronal. En colaboración con el Dr. Tomás Aragón (link/ página web) estudiamos la función de la activación de la vía celular de respuesta al malplegamiento de proteínas (Unfolded Protein Response) en estos procesos neurodegenerativos.

    IP: Montse Arrasate

    Otro objetivo es la caracterización del tipo de respuesta inflamatoria de las regiones cerebrales afectadas por la degeneración dopaminérgica en la enfermedad de Parkinson y el efecto del sistema endocannabinoide en la modulación de la neuroinflamación. EL objetivo último es el diseño de nuevos tratamientos que actúen sobre la activación microglial y/o astroglial asociada el proceso neurodegenerativo para su prevención.

    IP: Marisol Aymerich

  • Desarrollar estrategias de neuroprotección con terapia génica mediante sobre expresión de glucocerebrosidasa

    Las mutaciones en el gen GBA1 que codifica para una enzima del lisosoma denominada glucocerebrosidasa constituyen el principal factor de riesgo genético para padecer enfermedad de Párkinson. Dichas mutaciones hacen que la actividad enzimática de la glucocerebrosidasa se encuentre muy disminuida, lo que se asocia con acumulación y depósitos intracelulares de alfa-sinucleina.

    Estudios de nuestro grupo han demostrado que la utilización de vectores virales portadores del gen GBA1 logra incrementar los niveles de glucocerebrosidasa y aclarar los agregados de sinucleína tanto en roedores como en primates no humanos, evitando la muerte celular de las neuronas dopaminérgicas, disminuyendo la respuesta reactiva de las células de la microglía y minimizando la progresión de la patologia alfa-sinucleína. Nuestro trabajo se centra en utilizar la terapia génica con glucocerebrosidasa para atenuar o incluso detener el curso progresivo que caracteriza a esta enfermedad neurodegenerativa.

    IP: Jose Luis Lanciego

  • Identificar alteraciones sinápticas asociadas a la neurodegeneración

    Nuestro trabajo se centra en el estudio secuencial de las alteraciones funcionales y estructurales sinápticas que ocurren en las proyecciones dopaminergicas al estriado, cortex frontal e hipocampo en un modelo de parkinsonismo progresivo por sobre-expresión de alfa-sinucleina en la SNc. El objetivo último es identificar dianas terapéuticas con el fin de detener el proceso de degeneración sináptica y muerte neuronal asociada al déficit motor y al deterioro cognitivo de la enfermedad de Parkinson. Para ello usamos técnicas de histología (inmunohistoquímica e inmunofluorescencia), microscopía óptica y confocal, análisis de imagen (cuantificación por estereología y densidad óptica), aislamiento de sinaptosomas, western blot, ensayos metabólicos (Seahorse XF96) y citometría de flujo.

    IP: Maricruz Rodriguez-Oroz

  • Estudiar la fisiología y neuromodulación de circuitos cerebrales

    La enfermedad de Parkinson da lugar a alteraciones en la actividad cerebral asociadas tanto a las manifestaciones clínicas típicas de la enfermedad como a los tratamientos. Nuestro objetivo es identificar dichas alteraciones para desarrollar terapias de neuromodulación dirigidas a restaurar la dinámica cerebral.

    Para ello utilizamos metodologías que cubren un amplio espectro de modalidades de registro y neuromodulación en pacientes incluyendo electrocencefalografía (EEG), electromiografía (EMG), electrocorticografía (ECoG) y registros en estructuras profundas (núcleo subtalámico). A nivel preclínico empleamos modelos animales en los que combinamos estos registros electrofisiológicos con tecnologías de neuromodulación in-vivo tales como optogenética, chemogenética y estimulación inteligente (close-loop).

    IP: Miguel Valencia, Julio Artieda

  • Identificar biomarcadores mediante técnicas ómicas, imagen y biopsia líquida

    El objetivo es identificar marcadores subrogados de la enfermedad de Parkinson que permitan su diagnóstico en fase sintomática y prodrómica y la monitorización de su progresión. Para ellos combinamos estudios de PET cerebral para evaluar la denervación dopaminérgica y el metabolismo cerebral, de Resonancia Magnética estructural y funcional, análisis de marcadores en líquido cefalorraquídeo y plasma.

    IP: Maricruz Rodriguez-Oroz, Rosario Luquin

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