Aterotrombosis

La aterotrombosis es el sustrato fisiopatológico más frecuente de las enfermedades isquémicas cardíacas y cerebrales, principal causa de muerte en España. Uno de los mayores retos para la investigación biomédica en este área es identificar biomarcadores que permitan predecir los eventos cardiovasculares y definir moléculas clave en la aterotrombosis, para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas más seguras y efectivas.

En los últimos años hemos puesto en marcha varios proyectos de investigación, tanto clínicos como experimentales, centrados en el estudio de los factores inflamatorios, protrombóticos y proteolíticos más relevantes en el proceso aterotrombótico.

El trabajo de nuestro grupo, integrado por científicos básicos y clínicos, con el apoyo de los servicios del CIMA, tiene una marcada orientación traslacional basada en el conocimiento. Por ello, nuestras investigaciones combinan técnicas de biología celular, molecular y ensayos bioquímicos, así como abordajes experimentales preclínicos y clínicos, para definir los mecanismos moleculares que regulan la progresión y ruptura de la placa, y determinar su potencial como biomarcadores. El objetivo principal es prevenir y tratar los procesos patológicos vasculares que conducen a la trombosis.

La actividad investigadora más reciente del grupo ha permitido identificar posibles dianas, tanto en la trombosis como en el remodelado vascular. Hemos realizado estudios clínicos en pacientes con patología vascular aterotrombótica que demuestran su utilidad como biomarcadores en la aterosclerosis subclínica y clínica, y su asociación con la severidad y un peor pronóstico.

El diseño y síntesis de nuevas series de moléculas pequeñas capaces de modificar la expresión de estas posibles dianas nos ha permitido analizar su eficacia en la prevención de la trombosis y el control de hemorragias in vitro e in vivo.

Actualmente, las principales áreas de investigación son:

  • Estudio de la relevancia de posibles dianas en modelos experimentales de isquemia vascular y valoración de nuevas estrategias citoprotectoras, en presencia de comorbilidades (aterosclerosis, edad, diabetes).

  • Análisis molecular, preclínico y clínico del efecto de nuevas moléculas pequeñas con propiedades antitrombóticas y antihemorrágicas

  • Investigación clínica y validación de nuevos biomarcadores en pacientes con isquemia vascular.

Proyectos activos

  • Histona deacetilasa 6: un nuevo sistema anticoagulante y citoprotector como posible diana para el diseño de nuevos antitrombóticos sin riesgo hemorrágico

    Convocatoria: Proyectos de I+D en Salud. AES 2015
    Título: “Histona deacetilasa 6: un nuevo sistema anticoagulante y citoprotector como posible diana para el diseño de nuevos antitrombóticos sin riesgo hemorrágico”
    Referencia: PI15/01707
    I. P.: José María Hermida Santos
    Duración: 3 años
    F. Inicio: 01/01/2016 F. Fin: 31/12/2018
    Financiado: Por el Instituto de Salud Carlos III y cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) “Una manera de hacer Europa”.

    Resumen:
    El infarto cerebral cardioembólico (ICC) es una complicación de la fibrilación auricular (FA). El tratamiento preventivo se realiza con anticoagulantes que son parcialmente eficaces, pero aumenta el riesgo de hemorragia, muchas veces graves y que pueden obligar a detener el tratamiento. Hemos identificado una nueva diana terapéutica (hsp-70) en los pacientes con ICC que al manipularla en ratones previene la trombosis y hemos diseñado una molécula, CM-695, que aumenta la expresión de hsp-70 mediante la inhibición de histona deacetilasa 6 (HDAC6). Nuestro objetivo ahora es comprobar que CM-659 tienen propiedades antitrombóticas con mínimo riesgo hemorrágico y entender su mecanismo de acción. Los objetivos concretos que nos planteamos son los siguientes. 1) Analizar el efecto antitrombótico en tres modelos de trombosis en ratones. 2) Analizar el efecto hemorrágico en ratones mediante el tiempo de hemorragia en presencia/ausencia de aspirina. 3) Analizar el efecto de esta molécula en la hemostasia y en el patrón de expresión génica de tejido vascular y células de la sangre de ratones mediante microarrays de expresión y RTPCR. 4) Estudiar en muestras de pacientes con FA la relación entre los niveles de hsp-70 y parámetros de la coagulación como los niveles de proteína C activada, neutrophil extracelular traps (NETs) y su relación con el ICC. 5) Estudiar en células humanas in vitro el efecto de CM-695 en la activación del sistema de la proteína C, la generación de NETs ante estímulos inflamatorios / infecciosos y de protección frente a la apoptosis.

  • Interacción MMPs-hemostasia, un nuevo mecanismo implicado en la patología cerebrovascular: efecto de estrategias terapéuticas basadas en el uso de la MMP-10 y de sus inhibidores

    Convocatoria: Proyectos de I+D en Salud. AES 2015
    Título: “Interacción MMPs-hemostasia, un nuevo mecanismo implicado en la patología cerebrovascular: efecto de estrategias terapéuticas basadas en el uso de la MMP-10 y de sus inhibidores”
    Referencia: PI15/01807
    I. P.: Josune Orbe Lopetegui
    Duración: 3 años
    F. Inicio: 01/01/2016 F. Fin: 31/12/2018
    Financiado: Por el Instituto de Salud Carlos III y cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) “Una manera de hacer Europa”.

    Resumen; 
    En este proyecto pretendemos determinar el papel de la interacción MMP-hemostasia en la patología cerebrovascular, centrándonos específicamente en el estudio de la MMP-10 y de sus inhibidores. Para ello analizaremos si la combinación tPA/MMP-10 puede constituir una alternativa terapéutica más efectiva y con menos complicaciones que la fibrinolisis convencional con tPA en el tratamiento del ictus isquémico en presencia de comorbilidades (aterosclerosis, diabetes). 

    La disponibilidad de moléculas pequeñas con efecto antifibrinolítico que inhiben MMPs supone un valor añadido, ya que permitirán dilucidar los mecanismos que subyacen en la interacción de las MMPs con la hemostasia para el control de la fibrinolisis y las complicaciones hemorrágicas en la enfermedad cerebrovascular. Se emplearán ensayos globales y específicos del sistema hemostático analizando los efectos del tratamiento con tPA/ MMP-10 y sus inhibidores. También se emplearán muestras de pacientes con hemorragia cerebral, sistemas celulares y modelos animales de ictus isquémico y hemorrágico que aportarán información de la eficacia, seguridad de estas terapias moduladoras de MMP-10 en el manejo de la trombolisis y la hemorragia cerebral. 

    El objetivo final es la integración de los estudios preclínicos y clínicos que permitan desarrollar nuevos tratamientos trombolíticos y antihemorrágicos basados en el conocimiento.

Proyectos finalizados

  • “Dualidad funcional de la metaloproteinasa-10 en la enfermedad vascular aterotrombótica”

    Convocatoria: Proyectos de I+D en Salud. AES 2014
    Título: “Dualidad funcional de la metaloproteinasa-10 en la enfermedad
    vascular aterotrombótica”
    Referencia: PI14/01152
    I. P.: José A. Rodriguez García CO I.P.: Carmen Roncal Mancho
    Duración: 3 años
    F. Inicio: 01/01/2015 F. Fin: 31/12/2107
    Subvención: 139.755 €
    Financiado: Por el Instituto de Salud Carlos III y cofinanciado por el Fondo
    Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) “Una manera de hacer Europa”.

    Resumen:

    Las metaloproteasas (MMPs) participan en la progresión de la placa terosclerótica,
    trombosis, fibrinolisis, daño isquémico y reparación tisular. La MMP-10 se asocia
    con la aterosclerosis subclínica y clínica, así como con el daño cerebral y peor
    pronóstico funcional en el ictus isquémico. Sin embargo, la MMP-10 también
    desempeña una relevante función profibrinolítica y es necesaria para los procesos
    de reparación tisular tras isquemia de extremidades inferiores, tras daño hepático y
    del músculo esquelético. Con la hipótesis de que la MMP-10 puede tener una
    función dual, nos proponemos:

    1. Determinar los niveles circulantes de MMP-10 tras infarto agudo de miocardio, analizar su vehiculización en micropartículas, asociación con parámetros clínicos agudos y valor pronóstico.

    2. Estudiar la relevancia funcional de la MMP-10 en los procesos de reparación y remodelado tras infarto de miocardio, utilizando un modelo experimental por oclusión coronaria permanente en ratones MMP-10 KO (Mmp10-/-).

    3. Definir en qué tipos celulares se origina la MMP-10, realizando este modelo en ratones con deficiencia
    condicional de MMP-10 en endotelio y en ratones Mmp10-/- trasplantados con médula ósea de wild type.

    4. Identificar, mediante genómica y proteómica, nuevas vías moleculares y sustratos de MMP-10 implicados en la reparación tras isquemia miocárdica.

    Los resultados de este proyecto permitirán valorar la utilidad de la MMP-10 como marcador en IAM. El conocimiento de su función en los procesos de reparación y remodelado, así como los tipos celulares y mecanismos implicadas, facilitará el hallazgo de nuevas dianas terapéuticas en la regeneración tisular tras isquemia.



"Hemos realizado estudios clínicos en pacientes con aterosclerosis clínica y subclínica, que sugieren que la MMP-10 puede ser un biomarcador de riesgo vascular", Dra. Josune Orbe, investigadora principal .

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