Aterotrombosis

 

La aterotrombosis es el sustrato  lesional más frecuente de las enfermedades cardiovasculares, principal causa de muerte en España. Uno de los mayores retos para la investigación biomédica en este área es identificar biomarcadores que permitan predecir los eventos cardiovasculares y definir moléculas clave en el proceso que conduce a la aterotrombosis, para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas más seguras y efectivas.

En los últimos años hemos puesto en marcha varios proyectos de investigación, tanto clínicos como experimentales, centrados en el estudio de los factores inflamatorios, protrombóticos y proteolíticos más relevantes en el proceso aterotrombótico.

El trabajo de nuestro grupo, integrado por científicos básicos y clínicos, con el apoyo de los servicios del CIMA, tiene una marcada orientación traslacional basada en el conocimiento. Por ello, nuestras investigaciones combinan técnicas de biología celular, molecular y ensayos bioquímicos, así como abordajes experimentales preclínicos y clínicos, para definir los mecanismos moleculares que regulan la progresión y ruptura de la placa aterosclerótica y su ulterior trombosis, y determinar su potencial como biomarcadores y dianas terapéuticas. El objetivo principal es prevenir y tratar los procesos patológicos vasculares que conducen a la trombosis y el evento isquémico clínico.

La actividad investigadora más reciente del grupo ha permitido identificar posibles dianas, tanto en la trombosis como en el remodelado vascular, que puedan ser de utilidad como biomarcadores en la aterosclerosis subclínica y clínica, y su asociación con la severidad y un peor pronóstico.

El diseño y síntesis de nuevas series de moléculas pequeñas capaces de modificar la expresión de estas posibles dianas nos ha permitido analizar su eficacia en la prevención de la trombosis y el control de hemorragias in vitro e in vivo, disponiendo en la actualidad de patentes para sus posible uso clínico.

Actualmente, las principales áreas de investigación son:

  • Identificar nuevas dianas terapéuticas y marcadores pronóstico implicados en el desarrollo de eventos trombóticos en pacientes con enfermedad cardiovascular, mediante el estudio del transcriptoma de las vesículas extracelulares (EVs) circulantes.

  • Estudio de los componentes del trombo que condicionan una deficiente respuesta de recanalización en el ictus isquémico e identificación de estrategias eficaces y seguras que permitan seleccionar aquellos pacientes que puedan beneficiarse de la trombolisis o del tratamiento endovascular.

  • Análisis genómico de mutaciones somáticas asociadas al envejecimiento (CHIP) y su asociación con el riesgo trombótico para establecer nuevas dianas encaminadas a prevenir y tratar pacientes con trombosis (medicina personalizada). 

Fecha de actualización: Noviembre 2018

Proyectos activos

  • Proyectos de I+D en Salud. AES 2014

    Convocatoria: Proyectos de I+D en Salud. AES 2014
    Título: “Dualidad funcional de la metaloproteinasa-10 en la enfermedad vascular aterotrombótica”
    Referencia: PI14/01152
    I. P.: José A. Rodriguez García     CO-I.P.: Carmen Roncal Mancho
    Duración: 3 años
    F. Inicio: 01/01/2015       F. Fin: 31/12/2107
    Subvención: 139.755 €
    Financiado: Por el Instituto de Salud Carlos III y cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) “Una manera de hacer Europa”.

    Resumen: 
    Dada la relevancia de la aterotrombosis como principal sustrato fisiopatológico de los síndromes vasculares isquémicos, el proyecto “Dualidad funcional de la metaloproteinasa-10 (MMP10) en la enfermedad vascular aterotrombótica” plantea definir la función e importancia de la MMP10 en el infarto agudo de miocardio. Adicionalmente, se estudiará la dinámica de liberación de las vesículas extracelulares y su funcionalidad biológica.

  • Proyectos de I+D en Salud. AES 2015. Beneficiario: IdiSNA-FIMA

    Convocatoria: Proyectos de I+D en Salud. AES 2015
    Benefeiciario: IdiSNA - FIMA 
    Título: “Histona deacetilasa 6: un nuevo sistema anticoagulante y citoprotector como posible diana para el diseño de nuevos antitrombóticos sin riesgo hemorrágico”
    Referencia: PI15/01707
    I. P.: José M. Hermida Santos
    Duración: 3 años
    F. Inicio: 01/01/2016 F. Fin: 31/12/2018
    Subvención: 110.715,00 €
    Financiado: Por el Instituto de Salud Carlos III y cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) “Una manera de hacer Europa”.

    Resumen:
    El infarto cerebral cardioembólico (ICC) es una complicación de la fibrilación auricular (FA). El tratamiento preventivo se realiza con anticoagulantes que son parcialmente eficaces, pero aumenta el riesgo de hemorragia, muchas veces graves y que pueden obligar a detener el tratamiento. Hemos identificado una nueva diana terapéutica (hsp- 70) en los pacientes con ICC que al manipularla en ratones previene la trombosis y hemos diseñado una molécula, CM-695, que aumenta la expresión de hsp-70 mediante la inhibición de histona de acetilasa 6 (HDAC6). Nuestro objetivo ahora es comprobar que CM-659 tienen propiedades antitrombóticas con mínimo riesgo hemorrágico y entender su mecanismo de acción. Los objetivos concretos que nos planteamos son los siguientes. 1) Analizar el efecto antitrombótico en tres modelos de trombosis en ratones. 2) Analizar el efecto hemorrágico en ratones mediante el tiempo de hemorragia en presencia/ausencia de aspirina. 3) Analizar el efecto de esta molécula en la hemostasia y en el patrón de expresión génica de tejido vascular y células de la sangre de ratones mediante microarrays de expresión y RTPCR. 4) Estudiar en muestras de pacientes con FA la relación entre los niveles de hsp-70 y parámetros de la coagulación como los niveles de proteína C activada, neutrophil extracelular traps (NETs) y su relación con el ICC. 5) Estudiar en células humanas in vitro el efecto de CM-695 en la activación del sistema de la proteína C, la generación de NETs ante estímulos inflamatorios/infecciosos y de protección frente a la apoptosis.

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    Convocatoria: Proyectos de I+D en Salud. AES 2015
    Benefeiciario: IdiSNA - FIMA 
    Título: “Interacción metaloproteinasas-hemostasia, un nuevo mecanismo en la patología cerebrovascular: estrategias terapéuticas basadas en la modulación de la MMP-10”
    Referencia: PI15/01807
    I. P.: Josune Orbe Lopategui
    Duración: 3 años
    F. Inicio: 01/01/2016 F. Fin: 31/12/2018
    Subvención: 98.615,00 €
    Financiado: Por el Instituto de Salud Carlos III y cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) “Una manera de hacer Europa”.

    Resumen:
    En este proyecto pretendemos determinar el papel de la interacción MMP-hemostasia en la patología cerebrovascular, centrándonos específicamente en el estudio de la MMP-10 y de sus inhibidores. Para ello analizaremos si la combinación tPA/MMP-10 puede constituir una alternativa terapéutica más efectiva y con menos complicaciones que la fibrinolisis convencional con tPA en el tratamiento del ictus isquémico en presencia de comorbilidades (aterosclerosis, diabetes). La disponibilidad de moléculas pequeñas con efecto antifibrinolítico que inhiben MMPs supone un valor añadido, ya que permitirán dilucidar los mecanismos que subyacen en la interacción de las MMPs con la hemostasia para el control de la fibrinolisis y las complicaciones hemorrágicas en la enfermedad cerebrovascular. Se emplearán ensayos globales y específicos del sistema hemostático analizando los efectos del tratamiento con tPA/MMP-10 y sus inhibidores. También se emplearán muestras de pacientes con hemorragia cerebral, sistemas celulares y modelos animales de ictus isquémico y hemorrágico que aportarán información de la eficacia, seguridad de estas terapias moduladoras de MMP-10 en el manejo de la trombolisis y la hemorragia cerebral. El objetivo final es la integración de los estudios preclínicos y clínicos que permitan desarrollar nuevos tratamientos trombolíticos y antihemorrágicos basados en el conocimiento.



"Hemos realizado estudios clínicos en pacientes con aterosclerosis clínica y subclínica, que sugieren que la MMP-10 puede ser un biomarcador de riesgo vascular", Dra. Josune Orbe, investigadora principal .

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