Terapia génica de enfermedades hepáticas

La investigación de nuestro laboratorio se divide en dos líneas de investigación principales:

  • Terapia génica de enfermedades hepáticas raras de origen genético

    ¿Qué son las enfermedades raras?

    Las enfermedades raras, también conocidas como enfermedades poco frecuentes, tienen una prevalencia de 5 habitantes por cada 10.000. La mayoría tienen un origen genético y más del 50% de ellas afectan a niños. En la actualidad se calcula que en la UE existen entre 5.000 y 8.000 enfermedades raras distintas que afectan a entre un 6% y un 8% de la población, es decir, entre 27 y 36 millones de personas. En concreto en España son más de 3 millones las personas afectados.

    ¿Qué investigamos?

    Nuestro laboratorio se centra en el estudio de enfermedades cuyo origen se encuentra en el hígado y en particular aquellas enfermedades hereditarias que puedan curarse mediante un trasplante hepático. Por un lado, trabajamos en comprender la fisiopatología de algunas de estas enfermedades raras y en paralelo en desarrollar nuevas terapias. Las estrategias terapéuticas que empleamos se basan en la transferencia de genes y en técnica de edición génica que puedan ofrecer soluciones a estas patologías.

    Además, nuestro grupo está realizando un gran esfuerzo en la mejora de los vehículos de transferencia de genes, gracias a un mejor conocimiento del vector a nivel molecular, y de distintos aspectos que afectan su eficacia como la respuesta inmune.

    Últimos avances

    · Desarrollo de un tratamiento de terapia génica (diseño del vector y análisis de eficacia y toxicidad) para la enfermedad de Wilson.

    · Desarrollo de estrategias de edición génica para la hiperoxaluria primaria tipo I.

  • Estudio y desarrollo de nuevos tratamientos para las hepatitis virales crónicas

    El principal objetivo de nuestro laboratorio es alcanzar un mejor conocimiento de la patología asociada a la infección por el virus de la hepatitis B (HBV) y el virus de la hepatitis Delta (HDV) y el desarrollo de nuevos tratamientos para estas infecciones crónicas.

    Las hepatitis virales B y D

    A pesar de la existencia de una vacuna capaz de prevenir de forma eficaz la infección, actualmente más de 350 millones de personas a nivel mundial son portadoras crónicas del virus de la hepatitis B de los cuales 15 millones están infectados por HDV. Estos pacientes presentan un alto riesgo de desarrollar enfermedades que en muchos casos serán causa de muerte, como la cirrosis y el hepatocarcinoma. El tratamiento actual para esta enfermedad, basado en la administración prolongada de IFN-α y antivirales, dista mucho de ser adecuado. Muchos de los pacientes no responden al tratamiento, pueden experimentar importantes efectos secundarios y en muchos se desarrollan virus resistentes al tratamiento. Por estas razones la necesidad de desarrollar nuevas terapias para esta enfermedad resulta evidente.

    Líneas de investigación

    El trabajo que desarrollamos en el laboratorio puede dividirse en dos líneas de investigación:

    · Desarrollo de nuevos modelos animales de infección por ambos virus que nos permiten un mejor conocimiento de la biología a nivel molecular del patógeno y su interacción con la célula huésped

    · Desarrollo de nuevos tratamientos antivirales.

    Últimos avances

    Gracia a la utilización de virus adenoasociados como vehículos para la transferencia de genes al hígado hemos desarrollado un modelo de ratón que reproduce algunas de las características más importantes de la hepatitis delta en humanos. La utilización de este modelo nos ha permitido identificar los elementos implicados en la respuesta innata frente al virus e identificar a MAVS como el principal mediador. En este modelo observamos, tal y como ocurre en pacientes que la replicación el virus se asocia con un importante daño hepático, nuestro objetivo es tratar de elucidar el mecanismo de daño y desarrollar estrategias para frenarlos.

    Por ultimo nuestro modelo representa una herramienta de gran valor el desarrollo de nuevos antivirales.

Enfermedades que investigamos en nuestro laboratorio de forma prioritaria

  • Síndrome de Dravet

    • Director del grupo de investigación: Dr. Rubén Hernández.

    • Qué es: El síndrome de Dravet es una enfermedad genética rara que afecta a 1 de cada 20.000 habitantes. Se trata de una de las epilepsias congénitas más severas. Provoca convulsiones muy frecuentes, en ocasiones de larga duración, que no responden bien a los tratamientos farmacológicos convencionales. Los síntomas suelen comenzar a los 4 meses de edad. Posteriormente, causa alteraciones neurológicas y deterioro intelectual. En más del 80% de los casos la causa es una mutación en el gen SCN1A, que conlleva una reducción en un canal de sodio en las neuronas encargadas de controlar la propagación de los estímulos nerviosos en el cerebro. En la mayoría de los casos se trata de mutaciones nuevas en el individuo, sin antecedentes familiares.

    • Objetivo: esta enfermedad supone un gran desafío debido al tamaño y la relativa inestabilidad del gen SCN1A, así como la complejidad de sus funciones en el cerebro. Por ello, los programas de Terapia Génica y de Neurociencias del CIMA, en estrecha colaboración con el Departamento de Pediatría de la Clínica Universidad de Navarra, hemos iniciado un proyecto para transferir el gen corregido a las neuronas utilizando vectores adenovirales de alta capacidad y controlar su expresión de la manera más fisiológica posible. Actualmente estamos en fase de desarrollo de estos vectores y evaluación de las secuencias reguladoras más adecuadas. Para los ensayos en animales estamos implementando un modelo avanzado de enfermedad en ratones, desarrollado por la Fundación Síndrome de Dravet.

  • Hiperoxaluria

    • Directora del grupo de investigación: Dra. Gloria González Aseguinolaza.

    • Qué es: La hiperoxaluria primaria de tipo I (PH1) es una enfermedad metabólica rara debida a mutaciones en el gen AGXT, que codifica la AGT. La ausencia de AGT conduce a la interrupción en la ruta de detoxificación del glioxilato y, como consecuencia, a la acumulación de cristales de oxalato en el riñón. Los pacientes presentan graves daños renales y el único tratamiento curativo es el trasplante de hígado, que en la mayoría de los casos debe ser acompañado de trasplante renal.

    • Objetivo: En colaboración con la empresa holandesa uniQure y grupos clínicos europeos estamos trabajando en la optimización de un vector de terapia para esta enfermedad con financiación de la fundación américa Oxalosis and hyperoxaluria Fundation (OHF). Por otro lado, en colaboración con los grupos de Terapia Celular del CIMA, la Universidad de La Laguna y el CIEMAT trabajamos en el desarrollo de estrategias de corrección génica para tratar la enfermedad.


"Para desarrollar nuevos tratamientos mediante terapia génica, utilizamos como vehículo uno de los vectores virales más seguros y eficaces que existen actualmente: el virus adenoasociado. Esperamos obtener en los próximos años un claro beneficio clínico en pacientes con enfermedades raras como la hiperoxaluria", Dra. Gloria González, directora del programa.

Síndrome de Dravet

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