Terapia génica de enfermedades congénitas con afectación neurológica

Las enfermedades genéticas con afectación neurológica suelen causar un deterioro progresivo de la calidad de vida de los pacientes, y actualmente carecen de tratamientos específicos. En muchos casos se deben a mutaciones en genes imprescindibles para el correcto funcionamiento de las neuronas. Sin embargo, estas enfermedades también pueden ser secundarias a defectos del metabolismo hepático que conllevan la acumulación de sustancias neurotóxicas. El desarrollo de nuevos vehículos (vectores) que permiten la transferencia de genes de forma eficiente y estable en estos órganos abre nuevas oportunidades terapéuticas. En colaboración con grupos de los programas de Terapia Génica y Neurociencias del CIMA, planteamos diseñar vectores adaptados a este tipo de enfermedades, teniendo en cuenta las características del gen afectado y el órgano donde ejerce su función principal.

Nuestro laboratorio se ha especializado en un tipo de vector llamado Adenovirus de alta capacidad (HC-Ad) que, contrariamente a versiones anteriores, no contienen genes virales. Esta característica reduce su toxicidad y les confiere dos propiedades importantes: posibilidad de albergar extensas secuencias de ADN, y mantenimiento de su función durante largos periodos de tiempo in vivo. Hemos perfeccionado el método de producción de los HC-Ad para conseguir un mayor rendimiento y pureza, y los hemos utilizado extensamente para la expresión controlada de genes con actividad antitumoral.

Consideramos que las propiedades de los HC-Ad permiten abordar el reto de transferir genes grandes y complejos en el cerebro. Por ello hemos iniciado una línea de investigación en Síndrome de Dravet (SD), una encefalopatía congénita que se caracteriza por crisis epilépticas muy severas y un deterioro neurológico progresivo. En la mayoría de los casos el SD está causado por la mutación del gen SCN1A, que codifica para un canal de Sodio imprescindible para el correcto funcionamiento de neuronas inhibitorias. Planteamos construir HC-Ads portadores del gen SCN1A bajo el control de promotores adecuados para lograr una producción fisiológica de la proteína en las neuronas que la necesitan. Estos vectores se evaluarán en un modelo de ratón diseñado por la Fundación Síndrome de Dravet.

La Xantomatosis Cerebrotendinosa (XCT) es un ejemplo de enfermedad neurodegenerativa que podría abordarse mediante terapia génica dirigida al hígado. En este caso existe un defecto en el metabolismo de los ácidos biliares que causa la acumulación de intermediarios neurotóxicos. El gen responsable (CYP27A1) es relativamente pequeño y se expresa fundamentalmente en el hígado. Por ello, para esta enfermedad planteamos el uso de vectores de menor tamaño, derivados de virus adeno-asociados (AAV), que han mostrado seguridad y eficacia  en varios ensayos clínicos. Para la evaluación funcional de estos vectores se utilizarán ratones deficientes en el gen homólogo, sometidos a tratamientos farmacológicos que permitan mimetizar la patología neurológica presente en los pacientes de XCT.

Fecha de actualización: Noviembre 2018



"Adaptación de los Adenovirus como vehículos para la transferencia de genes terapéuticos en cáncer y enfermedades congénitas", Rubén Hernández, PhD e investigador principal de Vectores adenovirales

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