La respuesta al estrés del retículo endoplásmico en enfermedades neurodegenerativas

La capacidad de las células para adaptarse a los cambios en su ambiente, o para transformarse en tipos celulares específicos depende de mecanismos de señalización intracelulares que coordinan el tamaño y la capacidad funcional de sus organelos. Nuestro grupo estudia uno de estos mecanismos, la Respuesta al Malplegamiento de Proteína – conocida en inglés como Unfolded Protein Response (UPR) – que comunica el retículo endoplásmico (RE) con el núcleo celular. Descubierto como un mecanismo adaptativo que promueve la homeostasis celular, la UPR detecta defectos en el plegamiento de proteínas en RE – una situación denominada comúnmente estrés del RE – para establecer un programa de expresión génica que facilita la recuperación de la homeostasis o, cuando el estrés es excesivo of crónico, conduce a la muerte celular.

Específicamente, nuestro grupo está interesado en estas dos cuestiones:

A. Comprender el mecanismo por el que el ARN mensajero de XBP1 es transportado a los centros de respuesta al estrés del RE.

Un mecanismo clave de la UPR es el mediado por un procesamiento no convencional dedicado a un ARN mensajero único en la célula, que codifica el factor de transcripción XBP1. En condiciones de estrés del RE, el mARN de XBP1 es procesado en focos discretos del RE, organizados por el sensor de estrés del RE IRE1 (Aragon et al. 2009). Dicho splicing permite la síntesis de la proteína XBP1s y la activación de un programa de expresión génica para aliviar el estrés. Además del mARN XBP1, IRE1 corta otros mARNs así como precursores de microRNAs. Pero, ¿cómo son estos ARNs transportados a los focos de respuesta al estrés? Mediante aproximaciones genéticas, y de biología molecular y celular estudiamos el mecanismo que facilita el eficiente procesamiento de de RNAs tanto en condiciones fisiológicas como de estrés agudo.

B. Estudiar el papel de la UPR en la Esclerosis Lateral Amiotrófica y otras patologías.

Los estudios recientes han demostrado que la UPR es en realidad un nodo de información intracellular que integra multiples inputs dentro de la célula. A través de esta interconexión con otros procesos, la UPR participa en acciones como el mantenimiento de la integridad del genoma, el metabolismo o la respuesta a citoquinas como muestran nuestros estudios recientes sobre el papel de XBP1 en la regeneración hepática (Argemí et al., 2017). Pero la importancia de la UPR se revela particularmente en el caso de las enfermedades neurodegenerativas, caracterizadas por deficiencias en el plegamiento de proteínas, y en la acumulación de agregados proteicos. En estas condiciones, la UPR participa de forma crítica en determinar si en respuesta al estrés, la neurona sobrevive o muerte. En colaboración con el grupo de la Dra. Montserrat Arrasate (CIMA-Neurociencias) investigamos qué componentes de la UPR contribuyen a mejorar la supervivencia neuronal en la Esclerosis Lateral Amiotrófica, una durísima enfermedad causada por la muerte de motoneuronas.

Fecha de actualización: Noviembre 2018



"Estudiamos la relevancia del factor XBP1s en la fisiopatología hepática y en la enfermedad de Parkinson", Dr. Tomás Aragón, investigador principal.

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