Desarrollo de estrategias efectivas de inmunoterapia basadas en linfocitos T

Los linfocitos T citotoxicos (CTL) juegan un papel fundamental en la eliminación de los tumores. Nuestro grupo lleva varios años estudiando los mecanismos que regulan las respuestas CTLs con el objetivo de desarrollar estrategias efectivas para el tratamiento del cáncer. Los tumores han desarrollado una serie de mecanismos inhibitorios (conocidos como "immune-checkpoints") que les permiten escapar de los CTLs. Mediante el uso de anticuerpos es fácil bloquear  moléculas inhibidoras presentes en las membranas celulares (PD1, PDL-1, CTLA4..). Sin embargo, existen también "immune-checkpoints" intracelulares, cuyo bloqueo es aún un reto y que se podrían regular mediante modificación genética. 

Actualmente nuestra línea de investigación está enfocada a mejorar la eficacia de la transferencia celular adoptiva (ACT) de linfocitos T infiltrantes de tumor (TIL). La ACT-TIL consiste en tratar al paciente con los linfocitos T aislados de su propio tumor. Las estrategias que estamos desarrollando se basan en: (i) la identificación de biomarcadores para la selección de TILs específicos de tumor, y (ii) el bloqueo de "immune-checkpoints" intracelulares mediante la modificación genética de los TILs. A este respecto, estamos estudiando el efecto de la regulación de factores de transcripción claves para la activación/diferenciación de los CTLs en la eficacia antitumoral de la ACT-TIL.

Proyectos activos

  • Inmunoterapia Adoptiva del Cáncer con linfocitos T infiltrantes de tumor (ACT‐TIL): selección y rejuvenecimiento de células T específicas de tumor para aumentar su eficacia terapéutica

    Convocatoria: Proyectos de I+D en Salud. AES 2015
    Título: “Inmunoterapia Adoptiva del Cáncer con linfocitos T infiltrantes de tumor (ACT‐TIL): selección y rejuvenecimiento de células T específicas de tumor para aumentar su eficacia terapéutica”
    Referencia: PI15/02027
    I. P.: Sandra Hervás Stubbs
    Duración: 3 años
    F. Inicio: 01/01/2016 F. Fin: 31/12/2018
    Financiado: Por el Instituto de Salud Carlos III y cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) “Una manera de hacer Europa”.

    Resumen:
    El éxito de la ACT-TILs en el tratamiento del melanoma avanzado anima a extender esta terapia a otras enfermedades neoplásicas de difícil curación. Pero, a diferencia de lo que ocurre en melanoma, los TILs extraídos de otros tumores se expanden mal y tienen poca reactividad antitumoral. Nuestro objetivo es mejorar la eficacia antitumoral de la ACT-TIL mediante: (1) la selección del repertorio de TILs específicos de tumor con mayor eficacia terapéutica y (2) el rejuvenecimiento de TILs. Para el objetivo 1, proponemos seleccionar poblaciones de TILs por la expresión de marcadores subrogados de especificad antitumoral (M1) y marcadores de linfocitos T (LT) memoria joven (M2). Como M1, estudiaremos diferentes moléculas de coestímulo (OX40/ICOS/CD137/GITR…) y de inhibición (PD1/CTLA4/LAG3/ TIM3…), expresadas por LTs recientemente activados o con experiencia antigénica. Como M2 analizaremos marcadores superficiales distintivos de LT memoria madre (TSCM) y central (TCM), dado que estas poblaciones son las menos diferenciadas y presentan mayor capacidad de persistencia y eficacia antitumoral. Los LTs seleccionados se expandirán y caracterizarán in vitro y se comprobará su eficacia terapéutica por ACT. Se analizará también la expresión génica de las poblaciones aisladas a fin de conocer su programa genético e identificar dianas potencialmente regulables. Para el objetivo 2, con ayuda de retrovirus, modificaremos genéticamente los TILs para sobreexpresar factores de transcripción característicos de TSCM/TCM, y estudiaremos su efecto rejuvenecedor analizando la adquisición de factores pro-TSCM/TCM, la capacidad de proliferar y su eficacia terapéutica. Con objeto de poner nuestro estudio en perspectiva traslacional, trabajaremos con modelos preclínicos de cáncer de ovario y colon metastásico, y con TILs humanos de estas patologías. 



"Mediante técnicas de modificacion génica estamos regulando "immune checkpoints" intracelulares que son claves para la función y diferenciación de los linfocitos T con el objetivo de mejorar la eficacia terapéutica de la transferencia celular adoptiva", Dra. Sandra Hervás-Stubbs.

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