Vacunación basada en la modulación de las células dendríticas

Las células dendríticas (CD) son células presentadoras de antígeno profesionales encargadas de detectar a agentes patogénicos y presentar sus antígenos a los linfocitos T (LT) que desarrollarán sus funciones efectoras. Para la correcta activación de los LT se requiere que las CD sufran un proceso de maduración que implica una mayor expresión de moléculas de presentación antigénica (MHC), co-estímulo así como citoquinas polarizadoras de los LT. La maduración de las CD ocurre como consecuencia del reconocimiento de moléculas asociadas a patógenos o señales de peligro. La caracterización de estas moléculas, sus receptores correspondientes en las CD, así como de las vías de señalización implicadas en estos procesos, ha permitido avanzar en el conocimiento de la Biología de las CD y en el desarrollo de nuevas estrategias de vacunación.

La línea de investigación de nuestro laboratorio ha estado centrada en la utilización de diferentes moléculas que favorecen la maduración de las CD, combinaciones entre ellas, así como con antígenos de interés en infecciones virales y cáncer, con objeto de desarrollar estrategias de vacunación más potentes frente a estos agentes patogénicos. 

Por otro lado, se sabe que la maduración de las CD viene acompañada de mecanismos de auto-regulación, que modulan su actividad de manera que no alcance niveles que exacerben la respuesta, llegando a ser dañinos. En determinadas situaciones, como el cáncer, estos mecanismos están sobre-expresados, lo que lleva a una deficiente actividad de esta población celular. Por ello, como complemento al punto anterior, también estamos trabajando en potenciar la actividad de las CD mediante el bloqueo o inhibición de estos mecanismos inmunosupresores.

Proyectos activos

  • “Modulación de la actividad de las células dendríticas para la vacunación terapéutica frente al hepatocarcinoma”

    Convocatoria: Proyectos de I+D en Salud. AES 2014
    Título: “Modulación de la actividad de las células dendríticas para la vacunación terapéutica frente al hepatocarcinoma”
    Referencia: PI14/00343
    I. P.: Pablo Sarobe Ugarriza
    Duración: 3 años
    F. Inicio: 01/01/2015 F. Fin: 31/12/2017 (Prorrogado a 31/12/18)
    Subvención: 171.215 €
    Financiado: Por el Instituto de Salud Carlos III y cofinanciado por el Fondo
    Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) “Una manera de hacer Europa”.

    Resumen:

    El hepatocarcinoma (HCC) es un tumor cada vez más frecuente, para el cual existen pocas opciones terapéuticas. Las vacunas antitumorales basadas en células dendríticas (CD) son una herramienta prometedora en el tratamiento del HCC, sin embargo su eficacia clínica ha sido limitada. En el curso de un ensayo de vacunación con CD en pacientes con hepatitis C, principal causa de HCC en nuestro entorno, hemos encontrado que factores inmunomoduladores , como Interleuquina 10, afectan a su capacidad inmunoestimuladora. Por ello, estos factores deberían ser considerados en el diseño de nuevas vacunas antitumorales.

    Así, nuestro objetivo principal es el diseño y caracterización de nuevas vacunas frente al HCC que combinen los elementos clásicos (antígenos tumorales y adyuvantes) con nuevos elementos (shRNA) que bloqueen los mecanismos inmunomoduladores. Para ello, proponemos:

    a) diseñar y caracterizar funcionalmente vectores lentivirales que expresen shRNA inhibidores frente a factores inmunomoduladores de expresión conocida, como IL-10,

    b) caracterizar nuevos factores inmunomoduladores de CD mediante librerías de shRNA, para su incorporación en nuevos vectores de vacunación,

    c) determinar en modelos murinos la inmunogenicidad y efecto antitumoral de vacunas de CD transducidas con adenovirus que expresen antígenos tumorales y shRNA inhibidores de factores inmunomoduladores,

    d) trasladar estos resultados al problema clínico del HCC, construyendo vectores equivalentes que expresen variantes humanas de los shRNA seleccionados así como del antígeno tumoral de HCC Glypican-3, y

    e) analizar in vitro la inmunogenicidad de esta estrategia utilizando células de individuos sanos y pacientes con HCC.

     



"Hemos demostrado que diferentes estrategias que potencian la activación de las células dendríticas aumentan el efecto de las vacunas. Esto ha dado lugar a diferentes protocolos de vacunación que han sido ensayados en pacientes", Dr. Pablo Sarobe, investigador principal.

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