Research lines

Our group works in the following research lines:

  • Differences between the plasma cell tumor and its premalignant precursors: evolution of the normal stage of prolonged survival to the benign and malignant clonal stages (IP: Bruno Paiva)

    Aims:

    • To develop a complete immunophenotypic characterization of tumor cell precursors (including single-cell analysis) in healthy elderly and premalignant stages of MM (MGUS and smoldering MM) and AL to discover new markers involved in malignant transformation.

    • Study the role of circulating tumor cells (CTCs) and common progenitor cells (CPCs) in the dissemination of stages of benign to malignant.

    • Discover the role of the immune system as the motor and the Achilles heel of the malignant transformation.

  • To investigate how bone marrow mesenchymal stromal cells (BMMSCs) contribute to the pathogenesis and progression of myeloma (IP: Patricia Maiso)

    Aims:

    • Compare the genomic profile of mesenchymal stromal cells (MSCs) of bone marrow from healthy donors with those at the time of diagnosis (in AL and MM).

    • Investigate the genomic profile and biomarkers of BMMSCs at the time of diagnosis (AL and MM), at the time of MRD and at the time of relapse in both diseases.

  • Study of the complete transcriptome, epigenome and metabolism of the tumor plasma cells of Multiple Myeloma (IP: Xabier Agirre)

    Our general objective is to study and thoroughly understand both the complete transcriptome (especially the one referring to long non-coding RNAs (lncRNAs)), the altered epigenome and the aberrant metabolism of the tumor plasma cells of the monoclonal ganmapathy of uncertain significance and Multiple Myeloma This objective aims to better understand the biology of the disease and detect new targets for the development of new therapeutic strategies for the treatment and improvement of the quality of life of these patients.

    Aims:

    • Analysis of the complete transcriptome of the lncRNAs of the multiple myeloma tumor cells, in the context of the humoral immune response, and functional study of the altered lncRNAs in this disease.

    • Design and validate new therapeutic strategies based on RNA for the treatment of multiple myeloma.

    • Analysis of the epigenome of the tumoral plasma cell of the monoclonal ganmapathy of uncertain significance and the Multiple Myeloma, both in mouse models and primary samples, and the functional study of its alteration in this disease.

    • Detection and functional studies on essential metabolic and synthetic metabolic genes in Multiple Myeloma.

    • Synthesize and validate new small molecules directed against epigenetic and metabolic targets for the treatment of Multiple Myeloma.

  • Characterize the MRD clones: how to overcome the chemoresistance? How can we control the effectiveness of the treatment more precisely? (IP: Bruno Paiva)

    Aims:

    • Define the MRD genome and proteome vs diagnostic clones to understand the molecular signature of ultra-chemoresistant cells that allow them to resist therapy.

    • Understand the relevance of the molecular and immunological signatures of MRD clones in the survival of patients.

    • Optimize MRD strategies and liquid biopsy to control the effectiveness of the treatment: i) Is the sustained MRD negativity a substitute for the operational cure?; ii) role of immune surveillance in MRD + patients.

  • Preclinical evaluation of new anti-myeloma compounds and monitoring of clinical trials (IP: Bruno Paiva and Patricia Maiso)

    Aims:

    • Analyze the mechanisms of action and synergy.

    • Investigate the efficacy of tumor cells and the immune system.

    • Implement new generation biomarkers to monitor clinical trials.

  • Caracterización de la biología inmune y de la respuesta a inmunoterapia en modelos experimentales de mieloma múltiple (IP: Jose Angel Martinez-Climent)

    Hemos generado una serie de modelos experimentales en ratones modificados genéticamente que recapitulan las principales características biológicas y clínicas del mieloma múltiple (MM), incluyendo el desarrollo progresivo de una fase precursora de la enfermedad en la médula ósea (que se asemeja a la gammapatía monoclonal de significado incierto MGUS) que finalmente progresa a MM clínicamente sintomático. Estos modelos experimentales incluyen las principales lesiones genéticas que se detectan en pacientes con MM, lo que permite sub-clasificarlos en grupos de riesgo genético (estándar, intermedio, y alto). Nuestros datos preliminares muestran que las células plasmáticas malignas en ratón son muy similares a las células de los pacientes con la enfermedad, tanto a nivel fenotípico como molecular, en los diferentes subgrupos de riesgo genético. Asimismo, observamos que el microambiente de la médula ósea en el que se desarrolla la enfermedades en los ratones incluye un aumento progresivo de linfocitos T CD8 infiltrantes, con fenotipo efector y expresión de PD-1. En este contexto, la depleción de estas subpoblaciones T acelera el desarrollo del MM, sugiriendo un papel del sistema inmune en el desarrollo de la enfermedad.

    El objetivo global del presente proyecto es la definición de la biología inmune y de la respuesta a estrategias de inmunoterapia en los diferentes subgrupos de riesgo genético en MM, y se  fundamenta en los resultados preliminares obtenidos a través del desarrollo y caracterización de los modelos murinos experimentales. En el presente proyecto continuaremos el estudio de tales modelos empleando de técnicas de análisis celular y molecular de alta resolución, las cuales han sido desarrolladas en nuestro departamento de hemato-oncología, siendo los resultados analizados con métodos integrativos de biología computacional. Los objetivos específicos son los siguientes:

    1. Determinar los mecanismos moleculares que convergen para promover la transformación progresiva de las células plasmáticas en los diferentes modelos experimentales  

    2. Caracterizar el papel del sistema inmune en la transición progresiva entre la fase de MGUS y MM en los diferentes modelos experimentales

    3. Evaluar la respuesta a diferentes combinaciones de agentes terapéuticos dirigidos e inmunoterapia en los modelos experimentales

    4. Caracterizar los mecanismos de respuesta terapéutica y resistencia a inmunoterapia en la célula plasmática tumoral y en el microambiente de la médula ósea            

    Los resultados en ratón serán analizados en el contexto de la patología humana, con el objetivo de definir la biología inmune del desarrollo del MM con una resolución sin precedentes, lo que esperamos permita contribuir al diseño experimental de los futuros ensayos clínicos de los pacientes con MM.


"One of our areas of research focuses on identifying resistance biomarkers and potential therapeutic targets for multiple myeloma", Dr. Jesús San Miguel, Principal Investigator.

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