Liver damage and carcinogenesis: development of therapeutic strategies

Active projects

• Characterization of Key Epigenetic Targets in Hepatic Fibrosis and Hepatocellular Carcinoma Development. Generation of New Antifibrotic and Antitumoral Drugs. 2015-2018

  Introduction:

  • Principal Investigator: Maite García Fernández de Barrena
  • Funding agency: European Commission – Horizon 2020 – H2020-MSCA-IF-2014
  • Funding: EUR 170.121,60
  • Project ID: 657125
  • Website: https://cordis.europa.eu/project/rcn/195395_en.html

  
  Summary:

  Liver fibrosis represents a common pathogenic pathway in most chronic liver diseases (CLDs) and cirrhosis, its end stage, is a huge healthcare burden. The main causes of CLD are chronic viral hepatitis B or C infection, alcohol abuse and obesity-linked steatohepatitis, conditions with increasing global incidence. Hepatocellular carcinoma (HCC) develops on this background of CLD as a multistep process in the context of chronic inflammation and cirrhosis. Among all non-hematological malignancies, HCC has the fastest rising incidence of any neoplasm in USA and Europe. Despite all the progress in understanding the cellular and molecular mechanisms of liver fibrosis and hepatocarcinogenesis, there are no effective therapies to halt fibrosis or quell liver cancer. Exposure to environmental factors triggers adaptative epigenetic mechanisms, including alterations in DNA methylation or post-translational modification of histones, which control gene expression and ultimately cellular behaviour in ways critical for the development of CLD and HCC.

  From the literature and our preliminary observations it is known that many of the enzymes carrying out these epigenetic events, such as DNA and histone methyltransferases, present altered expression and activity in CLD and HCC. The deposition of methyl marks in histones and DNA are very dynamic enzymatic processes, amenable to pharmacological intervention and therefore constitute attractive therapeutic targets.

  Our proposal has two main objectives: first the analysis of the expression, activity and pathological significance of DNA and histone-methyltransferases in models of CLD and hepatocarcinogenesis; and second the development of new efficacious DNA and histone-methyltransferase specific inhibitors with a good safety profile, which is critical when treating patients with compromised liver function. These new epigenetic therapies could be used to prevent CLD progression, and to treat HCC alone or in combination with existing drugs.

• Ensayo preclínico del conjugado Apo AI con porfobilinógeno desaminasa para el tratamiento precoz de crisis agudas de porfiria. Validación de VDBP urinaria como biomarcador predictivo

  Convocatoria: Proyectos de I+D en Salud. AES 2015
  Título: “Ensayo preclínico del conjugado Apo AI con porfobilinógeno desaminasa para el tratamiento precoz de crisis agudas de porfiria. Validación de VDBP urinaria como biomarcador predictivo”
  Referencia: PI15/01951
  I. P.: Antonio Fontanellas Romá
  F. Inicio: 01/01/2016 F. Fin: 31/12/2018
  Financiado: Por el Instituto de Salud Carlos III y cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) “Una manera de hacer Europa”.

  Resumen: 
  La porfiria intermitente aguda (PAI) es una enfermedad metabólica causada por una deficiencia genética de la porfobilinógeno desaminasa (PBGD). Clínicamente se caracterizada por crisis abdómino-psíquico-neurológicas asociadas al acúmulo sérico de precursores del hemo de origen hepático. El conjugado de PBGD con Apolipoproteína AI no altera la capacidad catalítica de la enzima y mejora su eficacia terapéutica en los 3 compartimentos implicados en el ataque de porfiria: incrementa su vida media en suero, y favorece la trasferencia al hígado y sistema nervioso. El primer objetivo es optimizar la eficacia terapéutica del conjugado y diseñar un protocolo de producción a gran escala bajo condiciones de buenas prácticas de fabricación ó GMP. Se analizará la eficacia en el ratón PAI y la toxicidad tras administración única en ratón y en rata y tras dosis repetidas en rata.

  Previamente comprobamos que el hígado porfírico secreta una Vitamina D Binding Protein (VDBP) altamente glicosilada que se elimina por la orina. El grado de glicosilación aumenta en pacientes con PAI crónica y se normaliza tras la terapia génica de PBGD en el ratón PAI o tras trasplante hepático en pacientes. El segundo objetivo es recolectar orinas de pacientes con crisis esporádicas y crónicas para evaluar la eficacia de la VDBP urinaria como biomarcador capaz de anticipar la aparición del ataque agudo de porfiria.

• Nuevas aproximaciones experimentales al diagnóstico y tratamiento del colangiocarcinoma

  Convocatoria: Proyectos de I+D en Salud. AES 2016
  Título: “Nuevas aproximaciones experimentales al diagnóstico y tratamiento del colangiocarcinoma.”
  Referencia: PI16/01126
  I. P.: Matias Antonio Avila Zaragozá
  Duración: 3 años
  F. Inicio: 01/01/2017 F. Fin: 31/12/2019
  Financiado: Por el Instituto de Salud Carlos III y cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) “Una manera de hacer Europa”. 

• Proyectos de I+D en Salud. AES 2015. Beneficiario: IdiSNA-FIMA

  Convocatoria: Proyectos de I+D en Salud. AES 2015
  Benefeiciario: IdiSNA - FIMA
  Título: “Ensayo preclínico del conjugado Apo AI con porfobilinógeno desaminasa para el tratamiento precoz de crisis agudas de porfiria. Validación de VDBP urinaria como biomarcador predictivo” Referencia: PI15/01951
  I. P.: Antonio Fontanellas Roma
  Duración: 3 años
  F. Inicio: 01/01/2016 F. Fin: 31/12/2018
  Subvención: 272.552,50 €
  Financiado: Por el Instituto de Salud Carlos III y cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) “Una manera de hacer Europa”.

  Resumen:
  La porfiria intermitente aguda (PAI) es una enfermedad metabólica causada por una deficiencia genética de la porfobilinógeno desaminasa (PBGD). Clínicamente, se caracterizada por crisis abdómino-psíquico-neurológicas asociadas al acúmulo sérico de precursores del hemo de origen hepático. El conjugado de PBGD con Apolipoproteína AI no altera la capacidad catalítica de la enzima y mejora su eficacia terapéutica en los 3 compartimentos implicados en el ataque de porfiria: incrementa su vida media en suero, y favorece la trasferencia al hígado y sistema nervioso. El primer objetivo es optimizar la eficacia terapéutica del conjugado y diseñar un protocolo de producción a gran escala bajo condiciones de buenas prácticas de fabricación ó GMP. Se analizará la eficacia en el ratón PAI y la toxicidad tras administración única en ratón y en rata y tras dosis repetidas en rata. Previamente comprobamos que el hígado porfírico secreta una Vitamina D Binding Protein (VDBP) altamente glicosilada que se elimina por la orina. El grado de glicosilación aumenta en pacientes con PAI crónica y se normaliza tras la terapia génica de PBGD en el ratón PAI o tras trasplante hepático en pacientes. El segundo objetivo es recolectar orinas de pacientes con crisis esporádicas y crónicas para evaluar la eficacia de la VDBP urinaria como biomarcador capaz de anticipar la aparición del ataque agudo de porfiria.