Atherothrombosis

 

Atherothrombosis is the most frequent lesion substrate for cardiovascular complications and the leading cause of mortality in Spain. One of the biggest challenges in this area of research is to identify biomarkers that can predict cardiovascular events, and define key molecules in atherothrombosis development, in order to develop new safer and more effective therapeutic strategies.

In recent years we have launched several research projects, both clinical and experimental, focused on the study of the most relevant inflammatory, prothrombotic and proteolytic factors in the atherothrombotic process.

Our group includes basic and clinical scientists, and has a marked translational orientation based on knowledge. Therefore, we combine molecular biology, biochemical assays and cellular studies, with preclinical and clinical experimental approaches, to define the molecular mechanisms that regulate the progression and rupture of atherosclerotic plaque and thrombosis, and determine its potential as biomarkers and therapeutic targets. The main objective is to prevent and treat the vascular pathological processes that lead to thrombosis and the clinical ischemic event.

The most recent research activity of the group has allowed the identification of possible targets, both in thrombosis and in vascular remodeling, that may be useful as biomarkers in subclinical and clinical atherosclerosis, and their association with severity and a worse prognosis.

The design and synthesis of new series of small molecules capable of modifying the expression of these possible targets has allowed us to analyze their efficacy in the prevention of thrombosis and control of haemorrhage in vitro and in vivo, having patents for their possible clinical use.

Currently, the main research areas are:

• Identification of new therapeutic targets and prognostic markers involved in the development of thrombotic events in patients with cardiovascular diseases, by studying the transcriptome of circulating extracellular vesicles (EVs).

• Study of thrombus components that condition a poor recanalization response in ischemic stroke and identification of effective and safe strategies that allow the selection of patients who can benefit from thrombolysis or endovascular treatment.

• Genomic analysis of somatic mutations related with aging (CHIP) and its association with thrombotic risk to establish new targets aimed at preventing and treating patients with thrombosis (personalized medicine).

Fecha de actualización: Noviembre 2018

Active projects

  • Proyectos de I+D en Salud. AES 2014

    Convocatoria: Proyectos de I+D en Salud. AES 2014
    Título: “Dualidad funcional de la metaloproteinasa-10 en la enfermedad vascular aterotrombótica”
    Referencia: PI14/01152
    I. P.: José A. Rodriguez García     CO-I.P.: Carmen Roncal Mancho
    Duración: 3 años
    F. Inicio: 01/01/2015       F. Fin: 31/12/2107
    Subvención: 139.755 €
    Financiado: Por el Instituto de Salud Carlos III y cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) “Una manera de hacer Europa”.

    Resumen: 
    Dada la relevancia de la aterotrombosis como principal sustrato fisiopatológico de los síndromes vasculares isquémicos, el proyecto “Dualidad funcional de la metaloproteinasa-10 (MMP10) en la enfermedad vascular aterotrombótica” plantea definir la función e importancia de la MMP10 en el infarto agudo de miocardio. Adicionalmente, se estudiará la dinámica de liberación de las vesículas extracelulares y su funcionalidad biológica.

  • Proyectos de I+D en Salud. AES 2015. Beneficiario: IdiSNA-FIMA

    Convocatoria: Proyectos de I+D en Salud. AES 2015
    Benefeiciario: IdiSNA - FIMA 
    Título: “Histona deacetilasa 6: un nuevo sistema anticoagulante y citoprotector como posible diana para el diseño de nuevos antitrombóticos sin riesgo hemorrágico”
    Referencia: PI15/01707
    I. P.: José M. Hermida Santos
    Duración: 3 años
    F. Inicio: 01/01/2016 F. Fin: 31/12/2018
    Subvención: 110.715,00 €
    Financiado: Por el Instituto de Salud Carlos III y cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) “Una manera de hacer Europa”.

    Resumen:
    El infarto cerebral cardioembólico (ICC) es una complicación de la fibrilación auricular (FA). El tratamiento preventivo se realiza con anticoagulantes que son parcialmente eficaces, pero aumenta el riesgo de hemorragia, muchas veces graves y que pueden obligar a detener el tratamiento. Hemos identificado una nueva diana terapéutica (hsp- 70) en los pacientes con ICC que al manipularla en ratones previene la trombosis y hemos diseñado una molécula, CM-695, que aumenta la expresión de hsp-70 mediante la inhibición de histona de acetilasa 6 (HDAC6). Nuestro objetivo ahora es comprobar que CM-659 tienen propiedades antitrombóticas con mínimo riesgo hemorrágico y entender su mecanismo de acción. Los objetivos concretos que nos planteamos son los siguientes. 1) Analizar el efecto antitrombótico en tres modelos de trombosis en ratones. 2) Analizar el efecto hemorrágico en ratones mediante el tiempo de hemorragia en presencia/ausencia de aspirina. 3) Analizar el efecto de esta molécula en la hemostasia y en el patrón de expresión génica de tejido vascular y células de la sangre de ratones mediante microarrays de expresión y RTPCR. 4) Estudiar en muestras de pacientes con FA la relación entre los niveles de hsp-70 y parámetros de la coagulación como los niveles de proteína C activada, neutrophil extracelular traps (NETs) y su relación con el ICC. 5) Estudiar en células humanas in vitro el efecto de CM-695 en la activación del sistema de la proteína C, la generación de NETs ante estímulos inflamatorios/infecciosos y de protección frente a la apoptosis.

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    Convocatoria: Proyectos de I+D en Salud. AES 2015
    Benefeiciario: IdiSNA - FIMA 
    Título: “Interacción metaloproteinasas-hemostasia, un nuevo mecanismo en la patología cerebrovascular: estrategias terapéuticas basadas en la modulación de la MMP-10”
    Referencia: PI15/01807
    I. P.: Josune Orbe Lopategui
    Duración: 3 años
    F. Inicio: 01/01/2016 F. Fin: 31/12/2018
    Subvención: 98.615,00 €
    Financiado: Por el Instituto de Salud Carlos III y cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) “Una manera de hacer Europa”.

    Resumen:
    En este proyecto pretendemos determinar el papel de la interacción MMP-hemostasia en la patología cerebrovascular, centrándonos específicamente en el estudio de la MMP-10 y de sus inhibidores. Para ello analizaremos si la combinación tPA/MMP-10 puede constituir una alternativa terapéutica más efectiva y con menos complicaciones que la fibrinolisis convencional con tPA en el tratamiento del ictus isquémico en presencia de comorbilidades (aterosclerosis, diabetes). La disponibilidad de moléculas pequeñas con efecto antifibrinolítico que inhiben MMPs supone un valor añadido, ya que permitirán dilucidar los mecanismos que subyacen en la interacción de las MMPs con la hemostasia para el control de la fibrinolisis y las complicaciones hemorrágicas en la enfermedad cerebrovascular. Se emplearán ensayos globales y específicos del sistema hemostático analizando los efectos del tratamiento con tPA/MMP-10 y sus inhibidores. También se emplearán muestras de pacientes con hemorragia cerebral, sistemas celulares y modelos animales de ictus isquémico y hemorrágico que aportarán información de la eficacia, seguridad de estas terapias moduladoras de MMP-10 en el manejo de la trombolisis y la hemorragia cerebral. El objetivo final es la integración de los estudios preclínicos y clínicos que permitan desarrollar nuevos tratamientos trombolíticos y antihemorrágicos basados en el conocimiento.



"We've carried out clinical trials in patients with clinical and subclinical atherosclerosis, which suggest that MMP-10 may be a biomarker for vascular risk", Dra. Josune Orbe, Principal Investigator .

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