Development of Effective T-Lymphocyte-Based Immunotherapy Strategies

Cyctotoxic T Lymphocytes (CTL) play an essential role in the elimination of tumors. Our group has been studying the mechanisms that regulate the response of CTLs with the aim of developing effective strategies for the treatment of cancer. Tumors have developed a number of inhibitory mechanisms, known as immune checkpoints, that allow them to elude the CTLs. By using antibodies, it is easy to block inhibitory molecules present in the cell membranes (PD1, PDL-1, CTLA4). However, there are also intracellular immune checkpoints that could be regulated by means of genetic modification, but blocking these checkpoints is still a challenge.

Our current area of research is aimed at improving the efficacy of adoptive cellular transfer (ACT) of tumor-infiltrating T lymphocytes (TIL). ACT-TIL consists of treating patients with T lymphocytes isolated from their own tumors. The strategies we are developing are based on the following: (i) identification of biomarkers for the selection of tumor-specific TILs and (ii) blocking intracellular immune checkpoints through genetic modification of the TILs. In this regard, we are studying the effect of the regulation of key transcription factors for the activation/differentiation of CTLs on the antitumor efficacy of ACT-TIL.

Active projects

  • Inmunoterapia Adoptiva del Cáncer con linfocitos T infiltrantes de tumor (ACT‐TIL): selección y rejuvenecimiento de células T específicas de tumor para aumentar su eficacia terapéutica

    Convocatoria: Proyectos de I+D en Salud. AES 2015
    Título: “Inmunoterapia Adoptiva del Cáncer con linfocitos T infiltrantes de tumor (ACT‐TIL): selección y rejuvenecimiento de células T específicas de tumor para aumentar su eficacia terapéutica”
    Referencia: PI15/02027
    I. P.: Sandra Hervás Stubbs
    Duración: 3 años
    F. Inicio: 01/01/2016 F. Fin: 31/12/2018
    Financiado: Por el Instituto de Salud Carlos III y cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) “Una manera de hacer Europa”.

    Resumen:
    El éxito de la ACT-TILs en el tratamiento del melanoma avanzado anima a extender esta terapia a otras enfermedades neoplásicas de difícil curación. Pero, a diferencia de lo que ocurre en melanoma, los TILs extraídos de otros tumores se expanden mal y tienen poca reactividad antitumoral. Nuestro objetivo es mejorar la eficacia antitumoral de la ACT-TIL mediante: (1) la selección del repertorio de TILs específicos de tumor con mayor eficacia terapéutica y (2) el rejuvenecimiento de TILs. Para el objetivo 1, proponemos seleccionar poblaciones de TILs por la expresión de marcadores subrogados de especificad antitumoral (M1) y marcadores de linfocitos T (LT) memoria joven (M2). Como M1, estudiaremos diferentes moléculas de coestímulo (OX40/ICOS/CD137/GITR…) y de inhibición (PD1/CTLA4/LAG3/ TIM3…), expresadas por LTs recientemente activados o con experiencia antigénica. Como M2 analizaremos marcadores superficiales distintivos de LT memoria madre (TSCM) y central (TCM), dado que estas poblaciones son las menos diferenciadas y presentan mayor capacidad de persistencia y eficacia antitumoral. Los LTs seleccionados se expandirán y caracterizarán in vitro y se comprobará su eficacia terapéutica por ACT. Se analizará también la expresión génica de las poblaciones aisladas a fin de conocer su programa genético e identificar dianas potencialmente regulables. Para el objetivo 2, con ayuda de retrovirus, modificaremos genéticamente los TILs para sobreexpresar factores de transcripción característicos de TSCM/TCM, y estudiaremos su efecto rejuvenecedor analizando la adquisición de factores pro-TSCM/TCM, la capacidad de proliferar y su eficacia terapéutica. Con objeto de poner nuestro estudio en perspectiva traslacional, trabajaremos con modelos preclínicos de cáncer de ovario y colon metastásico, y con TILs humanos de estas patologías. 

  • Proyectos de I+D en Salud. AES 2015. Beneficiario: IdiSNA-FIMA

    Convocatoria: Proyectos de I+D en Salud. AES 2015
    Benefeiciario: IdiSNA - FIMA 
    Título: “Inmunoterapia Adoptiva del Cáncer con linfocitos T infiltrantes de tumor (ACT-TIL): selección y rejuvenecimiento de células Tespecíficas de tumor para aumentar su eficacia terapéutica.”
    Referencia: PI15/02027
    I. P.: Sandra Hervás Stubss
    Duración: 3 años
    F. Inicio: 01/01/2016 F. Fin: 31/12/2018
    Subvención: 92.565,00 €
    Financiado: Por el Instituto de Salud Carlos III y cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) “Una manera de hacer Europa”.

    Resumen:
    El éxito de la ACT-TILs en el tratamiento del melanoma avanzado anima a extender esta terapia a otras enfermedades neoplásicas de difícil curación. Pero, a diferencia de lo que ocurre en melanoma, los TILs extraídos de otros tumores se expanden mal y tienen poca reactividad antitumoral. Nuestro objetivo es mejorar la eficacia antitumoral de la ACT-TIL mediante: (1) la selección del repertorio de TILs específicos de tumor con mayor eficacia terapéutica y (2) el rejuvenecimiento de TILs. Para el objetivo 1, proponemos seleccionar poblaciones de TILs por la expresión de marcadores subrogados de especificad antitumoral (M1) y marcadores de linfocitos T (LT) memoria joven (M2). Como M1, estudiaremos diferentes moléculas de coestímulo (OX40/ICOS/CD137/GITR…) y de inhibición (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3…), expresadas por LTs recientemente activados o con experiencia antigénica. Como M2 analizaremos marcadores superficiales distintivos de LT memoria madre (TSCM) y central (TCM), dado que estas poblaciones son las menos diferenciadas y presentan mayor capacidad de persistencia y eficacia antitumoral. Los LTs seleccionados se expandirán y caracterizarán in vitro y se comprobará su eficacia terapéutica por ACT. Se analizará también la expresión génica de las poblaciones aisladas a fin de conocer su programa genético e identificar dianas potencialmente regulables. Para el objetivo 2, con ayuda de retrovirus, modificaremos genéticamente los TILs para sobreexpresar factores de transcripción característicos de TSCM/TCM, y estudiaremos su efecto rejuvenecedor analizando la adquisición de factores pro-TSCM/TCM, la capacidad de proliferar y su eficacia terapéutica. Con objeto de poner nuestro estudio en perspectiva traslacional, trabajaremos con modelos preclínicos de cáncer de ovario y colon metastásico, y con TILs humanos de estas patologías.

  • Desarrollo e Innovación Orientada a los Retos de la Sociedad, en el marco del Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2013-2016

    Objetivo Temático Programa Operativo: Promover el desarrollo tecnológico, la innovación y la investigación de calidad
    Título: Estudio integral del tumor y del microambiente tumoral: Caracterización molecular, genómica, transcriptómica, inmmunogenómica y microbioma aplicados a Medicina de Precisión del cáncer (cáncer de colon como prueba de concepto).
    IP: Sandra Hervás Stubss.
    Fecha Inicio: 01/01/2018   Fecha Fin: 31/12/2021
    Ref: RTC-2017-6745-1
    Duración: 4 años.
    Financiador: FEDER/Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades – Agencia Estatal de Investigación
    Importe Concedido: 444.892,24€   Importe Financiado: 355.913,80€



"We are using genetic-modification techniques to regulate intracellular immune checkpoints, which are key to the function and differentiation of T lymphocytes, with the goal of improving the therapeutic efficacy of adoptive cellular transfer", Dra. Sandra Hervás-Stubbs.

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