Dr. Ignacio Melero Bermejo, Catedrático de inmunología de la Universidad de Navarra Investigador del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) y médico especialista de la Clínica Universidad de Navarra

La inmunoterapia del cáncer ante el espejo

13/05/17 Publicado en ABC
En los últimos diez años la investigación para aplicar inmunoterapia a pacientes con cáncer ha experimentado un rápido avance. Siendo estudiante y después médico residente (años 80 y 90), ante la expresión “inmunoterapia del cáncer” era común oír entre los “expertos” de nuestro país que “eso sería como conseguir rechazar la oreja izquierda conservando la derecha” o, peor aún, comentarios despectivos como “no hay –ni habrá- evidencia científica que lo respalde”.

Sin embargo, durante aquellos años el progreso de la biología celular y molecular revelaba que entre los intricados mecanismos biológicos existían oportunidades para regular las funciones del sistema inmunitario y “convencerlo” para atacar al cáncer. La propia complejidad de este sistema hacía difícil saber qué intervenciones serían beneficiosas. La intuición era que un tumor maligno, para llega a serlo, debe albergar mutaciones o cambios genéticos que les distinguen de las células normales y que, bajo determinadas condiciones, pueden ser reconocidos por el sistema inmunitario.

El organismo cuenta en su defensa con unas células que tienen “licencia matar” a otras que puedan suponer una amenaza. Estas, llamadas linfocitos citotóxicos, las necesitamos para controlar infecciones. La tarea del especialista en inmunoterapia tiene mucho que ver con saber utilizar estas defensas –en constante evolución– redirigiéndolas sobre el cáncer para tratarlo o para prevenirlo.

La “nueva inmunoterapia” surge en los últimos años del siglo XX de exitosos experimentos en ratones portadores de tumores. Habíamos llegado, entonces, a la conclusión de que las células inmunitarias que pueden reconocer y matar a las cancerosas llevan en su membrana receptores que actúan como “frenos o aceleradores” de sus funciones. De este modo, para combatir el cáncer parecía lógico bloquear esos “frenos y pisar los aceleradores”…, y así se hizo. Para lograrlo se utilizaron anticuerpos desarrollados en el laboratorio dirigidos frente a estos receptores y, voilà, se consiguió erradicar los tumores en los ratones con inusitada eficacia. Ahora a estos agentes farmacológicos se les conoce como anticuerpos monoclonales inmunoestimuladores (que estimulan la respuesta inmune).

La eficacia del bloqueo de dos de los de los receptores que actúan como “frenos”, el PD-1 y el CTLA-4, encontró rápidamente eco en la industria biotecnológica. En los últimos años hemos asistido a la experimentación en pacientes de esta nueva clase farmacológica a gran escala. El resultado es muy bueno, aun siendo todavía un pequeño porcentaje de pacientes (entre el 10 y 30%) los que se benefician del tratamiento. Ahora nuestro importante reto es saber identificar con solvencia en el laboratorio a los pacientes beneficiarios antes de poner el tratamiento.

Estos fármacos, que se encuentran ya en fase de comercialización, tienen principalmente dos problemas. Por un lado, pueden desencadenar reacciones autoinmunes, controlables en la mayoría de los casos diagnosticándolas a tiempo, y, por otro, un costo económico muy importante que algunos han dado en llamar “toxicidad socioeconómica”.

La inmunoterapia del cáncer, ante estos éxitos parciales, ha suscitado una “fiebre del oro” en la industria farmacéutica. Primero, con el desarrollo de un creciente número agentes inmunomoduladores frente a múltiples dianas y, segundo, con la combinación de tratamientos buscando efectos sinérgicos. Hubiera sido inimaginable en el año 2000 que los avances en inmunoterapia sean hoy los determinantes principales de la cotización en bolsa de compañías multinacionales con enorme capitalización.

En las plantillas de las compañías farmacéuticas trabajan excelentes médicos e investigadores expertos en inmunoterapia y esa es una de las explicaciones de la rapidez y magnitud del progreso que estamos viviendo.

Es muy posible que en inmunoterapia del cáncer lo mejor esté todavía por llegar. Las principales esperanzas para mejorar nuestros resultados se centran en dos objetivos. En la actualidad puede conocerse la secuencia de la información genética del paciente y su tumor para, comparándolas, predecir sus antígenos. Así, el primer objetivo es que en breve podremos sintetizar y ensayar vacunas individualizadas para “arrancar” enérgicamente el motor de la respuesta inmunitaria. Una vez conseguido, convendría combinar estas vacunas de modo sinérgico con otros agentes diseñados para bloquear los “frenos y pisar los aceleradores” de las células del sistema inmune. La consigna parece ser: ¡combina y vencerás!

En el laboratorio podemos cultivar linfocitos con capacidad de matar e introducir en ellos instrucciones genéticas para reconocer el tumor y atacarlo. Estas estrategias están revolucionando el tratamiento de determinadas leucemias. De ahí que el segundo objetivo es resolver la duda de si esta tecnología alcanzará el éxito en otros tumores, pero el campo avanza vertiginosamente.

En España hay un ramillete buenos investigadores en inmunoterapia formados en prestigiosos centros extranjeros. También contamos con excelentes especialistas en oncología que han desempeñado papeles destacados en ensayos clínicos donde se ha evaluado en pacientes la eficacia de nuevos tratamientos de inmunoterapia, incluidos algunos recientemente aprobados para su uso en pacientes. También hay algunos equipos de investigación que han sabido conjugar con éxito la investigación de laboratorio con la investigación clínica en lo que llamamos investigación traslacional.

Quizá este campo de investigación en cáncer no ha sido suficientemente priorizado a tiempo en España desde el punto de vista económico y político, pese a la emergente evidencia de su eficacia clínica. Me entristece la constatada comparación con los países de nuestro entorno. En esto los americanos, alemanes, italianos, holandeses, franceses e ingleses “nos ganan de calle”. En España no falta talento ni “cantera”, faltan concienciación. Proponiendo una analogía, con el apoyo adecuado podríamos ser tan buenos en inmunoterapia como lo somos en fútbol con nuestra selección.

Cuando hablo a mis alumnos de inmunoterapia del cáncer suelo terminar diciendo que a buen seguro lo importante es “lo que desconocemos”. Y lo más importante todavía es “lo que desconocemos que desconocemos”. En inmunoterapia queda mucho camino por recorrer hasta que curemos o aliviemos a todos los pacientes. Siguiendo la reglas del método científico, la única manera de conseguirlo que conozco se llama investigación.

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