Leucemias agudas

La leucemia mieloide aguda (LMA) surge como consecuencia de alteraciones genéticas y epigenéticas adquiridas en células progenitoras hematopoyéticas. A pesar de los avances en la biología y en el desarrollo de nuevas terapias, el porcentaje de pacientes que recaen es muy elevado. Por tanto, es necesario abrir nuevas perspectivas terapéuticas dirigidas a dianas moleculares.

La fosforilación reversible es uno de los mecanismos por los que la célula mantiene un balance correcto entre señales inductoras y supresoras tumorales. De este modo, el equilibrio entre quinasas y fosfatasas es esencial para el control de una correcta proliferación, apoptosis y diferenciación. Hay muchos estudios que analizan el comportamiento aberrante de las proteínas quinasas en LMA; sin embargo, se ha estudiado poco el papel de las proteínas fosfatasas, a pesar de que juegan un papel clave en el control de la señalización celular. La proteína fosfatasa 2A (PP2A) es una proteína supresora tumoral que ejerce una función reguladora central en la célula, controlando gran variedad de funciones y rutas de señalización. La inactivación de PP2A parece ser un evento esencial en diversos tipos de cáncer, de modo que podría tratarse de una alteración muy inicial y común en el proceso de transformación maligna y, por tanto, una diana con un enorme potencial en terapias dirigidas a su activación.

Resultados previos de nuestro grupo muestran que la inactivación de PP2A es un evento recurrente en LMA, y que su activación farmacológica afecta la actividad de AKT y ERK1/2, bloqueando la proliferación e induciendo apoptosis caspasa-dependiente. Además, 28% de los pacientes con LMA tienen sobrexpresión del oncogén SET, un inhibidor endógeno de PP2A, y esta alteración se asocia con mal pronóstico en esta enfermedad. Por otra parte, los activadores de PP2A FTY720 y OP499 rompen la interacción SET-PP2A, y tienen efecto aditivo con fármacos utilizados en LMA y con inhibidores tirosina-quinasa (Figura 1); sin embargo, estas moléculas tienen inconvenientes de cara a su futura administración en la clínica.

Nuestra hipótesis es que la reactivación de PP2A mediante la inhibición de la acción de SET en PP2A podría ser una alternativa terapéutica en LMA, especialmente en el subgrupo de pacientes con sobreexpresión de SET, un marcador que se asocia con mal pronóstico en esta enfermedad; y que los fármacos activadores de PP2A se podrían utilizar en combinación con inhibidores tirosina quinasa específicos, según el perfil molecular del paciente, o con quimioterapia convencional.

El objetivo general del proyecto es la identificación y caracterización de pequeñas moléculas activadoras de PP2A para el tratamiento de la LMA. Nuestros resultados nos han permitido iniciar ya el desarrollo racional de nuevas pequeñas moléculas que podrían activar PP2A de manera específica en LMA.

Proyectos activos

  • Descubrimiento y caracterización de pequeñas moléculas activadoras de la proteína supresora tumoral PP2A para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda. Ministerio de Economía y Competitividad. Instituto de Salud Carlos III (PI14/02073). 2015-2018.

  • Mecanismos moleculares en el desarrollo y progresión de leucemias y linfomas. Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC) del Instituto de Salud Carlos III. Convocatoria de RETICS 2012 (RD12/0036/0063). 2013-2016.

El equipo de investigación forma parte del Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA) y del grupo "Mecanismos moleculares en el desarrollo y progresión de leucemias y linfomas" de la Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC).

 


"A pesar de los avances realizados en la leucemia mieloide aguda, el porcentaje de pacientes que recaen es elevado. Por lo tanto, son necesarios estudios que abran nuevas perspectivas terapéuticas dirigidas a dianas moleculares. Nuestro laboratorio está trabajando en el descubrimiento y caracterización de pequeñas moléculas activadoras de la proteína supresora tumoral PP2A para el tratamiento de esta leucemia", Dra. María D. Odero, investigadora principal.

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