Desarrollo, homeostasis y plasticidad de circuitos neuronales

Nuestro objetivo es entender los mecanismos fundamentales que controlan la formación, mantenimiento y plasticidad de las sinapsis, estructuras micróscopicas que conectan unas neuronas con otras para formar circuitos neuronales. Nuestro trabajo se centra en el papel de los receptores para el neurotransmisor glutamato, componentes principales de la maquinaria de señalización en sinapsis excitatorias.   La disfunción sináptica es uno de los primeros eventos en enfermedades neurodegenerativas tales como Alzheimer, Parkinson o Huntigton, ó mentales como la esquizofrenia, por lo que el conocimiento generado en estos estudios proveerá herramientas para descifrar las bases celulares y moleculares de estos trastornos.

En los últimos 10 años, hemos definido las funciones biológicas de una subclase de receptores de glutamato de tipo NMDA que contienen la subunidad GluN3A. GluN3A se expresa típicamente durante el período crítico de desarrollo postnatal y controla el balance entre procesos de maduración o eliminación de sinapsis1. Más tarde, los niveles de GluN3A en la decaen vía activación de procesos de endocitosis modulados por actividad neuronal.  Ciertas patologías cursan con una reactivación aberrante de la expresión de GluN3A en cerebro adulto, lo que instaura un estado juvenil de plasticidad o eliminación de sinapsis y subyace la sintomatología de la enfermedad de Huntington (HD) y adicción a cocaína3.

Entre los proyectos en marcha:

  1. Estudio de mecanismos que controlan la maduración y eliminación sináptica: El objetivo es definir las rutas de señalización y determinantes moleculares de la eliminación fisiológica de sinapsis durante periodos críticos del desarrollo, en cerebro adulto o enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington.  

  2. Regulación de receptores glutamatérgicos:  Debido al papel clave de GluN3A en la consolidación de circuitos neuronales y el almacenamiento de memorias, seguimos interesados en los mecanismos que modulan su expresión funcional a nivel de sinapsis individuales y su dependencia de la actividad. 

  3. Alteraciones en el cableado sináptico en patologías del SNC: Un estudio reciente de nuestro grupo demuestra que una reactivación adulta de la expresión de GluN3A es un factor desencadenante en la enfermedad de Huntington3, y en la actualidad estamos explorando posibles vínculos con alcoholismo u otras formas de adicción.  Estamos también desarrollando terapias farmacológicas ó genéticas para bloquear la función o expresión de GluN3A y restaurar la función normal.

 


"Tratamos de identificar los factores que dan origen al proceso neurodegenerativo para diseñar nuevas estrategias experimentales que permitan detectar y tratar la enfermedad en fases tempranas", Dra. Isabel Pérez-Otaño, directora del programa.

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