Bases moleculares y celulares de la neurodegeneración

El objetivo de nuestro laboratorio es conocer los mecanismos celulares y moleculares que causan muerte neuronal en patologías neurodegenerativas que afectan a los ganglios basales (enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington...). Con la comprensión de estos mecanismos queremos identificar dianas terapéuticas para el tratamiento de dichas enfermedades para las que, a día de hoy, no existe cura. 

Específicamente, estamos interesados en identificar mecanismos moleculares de neurodegeneración dependientes de alfa-sinucleína. Dicha proteína juega un papel clave en la neurodegeneración. Alfa-sinucleína está localizada preferentemente en las terminales neuronales pre-sinápticas. Su acumulación anómala en estructuras intraneuronales denominadas Cuerpos de Lewy constituye la marca patológica de enfermedades neurodegenerativas agrupadas con el nombre de sinucleinopatías entre las que se incluyen la enfermedad de Parkinson y la demencia con Cuerpos de Lewy. Además, mutaciones en el gen de alfa-sinucleína causan formas autosómicas dominantes de sinucleinopatías. Sin embargo, se desconocen los mecanismos celulares y moleculares por los que alfa-sinucleína causa la muerte de poblaciones neuronales específicas. 

Entre los principales proyectos del laboratorio se encuentran:

  1. Estudio del papel de la expresión, agregación y modificaciones post-traduccionales de alfa-sinucleína en la muerte neuronal.

  2. Estudio de la implicación de vías de señalización celular como la "unfolded protein response" (UPR) y de degradación proteica (vías proteosomal/lisosomal) en la neurodegeneración. 

Para ello utilizamos una metodología desarrollada en nuestro laboratorio y basada en microscopía automatizada que nos permite entre otros análisis: estudios longitudinales de supervivencia neuronal y generación de modelos de regresión para identificar variables explicativas/predictivas de muerte neuronal; estudios de estabilidad de proteínas in vivo mediante metodología óptica "pulso y caza" ; visualización de proteínas, mRNA y activación de vías celulares de interés mediante reporteros fluorescentes.

 


Dra. Montserrat Arrasate

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