Neurobiología de la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa y principal causa de demencia en la edad avanzada: afecta a 3,5 millones de personas en Europa, 400.000 de ellas en España.  Está previsto que con el aumento de la esperanza de vida, la incidencia de la enfermedad se duplique en los próximos años pero actualmente no existe cura ni tratamientos efectivos. Histopatológicamente, la EA se caracteriza por la acumulación de depósitos de la proteina β-amiloide y de ovillos neurofibrilares, que provocan la muerte neuronal en el hipocampo y corteza, regiones cerebrales implicadas en aprendizaje y la memoria. La muerte neuronal es precedida por una pérdida de sinapsis y alteraciones en plasticidad neuronal que determinan la aparición de los síntomas cognitivos.

Nuestro laboratorio estudia las bases celulares y moleculares del deterioro cognitivo en la EA con el fin de identificar nuevas dianas terapéuticas y desarrollar tratamientos farmacológicos o de terapia génica para retrasar o detener la progresión de la enfermedad. Con este objetivo, utilizamos como modelos experimentales ratones transgénicos que sobre expresan la proteína precursora de amiloide humana (Tg2576 y APP/PS1). Disponemos de herramientas para valorar la aparición y progresión de la patología en estos modelos basadas en el análisis de marcadores moleculares, histológicos (medidas de conectividad sináptica, patología amiloide y tau) o batería de tests de comportamiento que permiten medir el grado de aprendizaje y estado emocional y cognitivo de los animales. 

Nuestro laboratorio fue uno de los primeros en identificar alteraciones en la homeostasis de procesos epigenéticos, como es la acetilación de histonas, en modelos de EA. Este descubrimiento ha proporcionado la base experimental para el uso de inhibidores de acetilación de histonas (HDAC) como terapia. Hemos además descubierto otras dianas terapéuticas, como las fosfodiesterasas (PDE), y demostrado que el tratamiento continuado con inhibidores selectivos de PDE5 revierte la sintomatología en el modelo Tg2576. En colaboración con la Plataforma de Terapias Moleculares, hemos sintetizado y estamos ensayando pre-clínicamente nuevos análogos de mayor potencia y menores efectos secundarios.  Así mismo hemos empleado la terapia génica para administrar localmente factores de crecimiento, como el IGF2, a animales transgénicos, consiguiendo mejoras significativas en el comportamiento y patología amiloide. Otras líneas de trabajo han identificado factores de riesgo en EA, como son el estrés, el colesterol o la diabetes. 



"Trabajamos en la identificación y validación preclínica de nuevas dianas terapéuticas que puedan servir para desarrollar moléculas capaces de frenar el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer", Dra. Ana García-Osta.

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