Moléculas pequeñas

Nuestro laboratorio está centrado en el descubrimiento de moléculas pequeñas con potencial terapéutico; esto es, herramientas farmacológicas que permitan la validación in-vivo, en términos de eficacia y seguridad, de nuevas dianas o "pathways". Es una aproximación ampliamente utilizada en el descubrimiento de nuevos agentes terapéuticos. 

Se trata de una plataforma transversal, implicada en diferentes áreas terapéuticas, que trabaja en un entorno multidisciplinar donde el componente traslacional, tanto de medicina como de ciencia básica, juega un papel crítico. Las dos líneas principales de trabajo son: 

a. Química Biológica. Identificación, diseño y síntesis de moléculas utilizadas como sondas químicas que nos puedan servir para la validación de nuevos mecanismos de acción, rutas biológicas y dianas terapéuticas.

b. Química Médica. A través de la exploración de los ligandos inicialmente identificados ("hits") o de nuevas moléculas propietarias (IP) diseñadas a partir de esas sondas químicas iniciales, se seleccionan los compuestos más prometedores desde un punto de vista multifactorial (actividad primaria y funcional así como ADME/Tox) que se convierten en cabezas de serie ("leads"). Estas moléculas se usan como herramientas farmacológicas que permiten la validación in-vivo de las nuevas dianas; tanto a nivel de eficacia como de seguridad. Una vez validada la diana in-vivo se desempeña un proceso iterativo, optimización multifactorial de los "lead" identificados, para obtener un posible candidato pre-clínico.

La plataforma de moléculas pequeñas va asociada a una tecnología especifica que permite el desarrollo e implementación de un flujo de trabajo bien definido:

  • Adquisición de compuestos. A través de estrategias computacionales se realiza ensayo virtual para priorizar entre millones de compuestos aquellos a adquirir y usarlos como "sondas químicas" para la validación inicial de la diana.

  • Nuevas moléculas. Una vez validada la diana terapéutica se diseñan nuevos compuestos y contrasta el estado del arte (propiedad intelectual); entonces, se lleva a cabo la síntesis de las nuevas moléculas propuestas.

  • Ensayo bioquímico. Se evalúa la actividad biológica de interés asociada a las moléculas seleccionadas: relación estructura-actividad (SAR).

  • Química médica. Optimización multifactorial de las moléculas sintetizadas, tanto actividad primaria (SAR) y propiedades ADME/Tox (SPR) como farmacocinética in-vivo

  • Ensayos ADME/Tox. Se evalúa el perfil ADME de los compuestos, pare ello se han implementado ensayos de citotoxicidad en cultivos celulares y cultivos primarios, permeabilidad, estabilidad en microsomas, etc

  • Bioanálisis. Se cuantifica la distribución de las nuevas moléculas en plasma y en los diferentes tejidos de interés tras tratamiento del modelo animal correspondiente. Además, en base a esta información experimental, se estiman los parámetros farmacocinéticos asociados.

Así, nuestro laboratorio cuenta con diferentes capacidades que nos permite abordar el plan de trabajo anteriormente descrito:

  • Informática en descubrimiento de fármacos:

    • Modelización molecular y quimioinformática

    • Análisis de propiedad intelectual

    • Base de datos CIMA. Integración de toda la información generada en el proceso de descubrimiento de fármacos, desde logística y control de calidad de los compuestos hasta los datos correspondientes a la interacción molécula-diana, respuesta biológica celular y ADME/Tox in-vitro así como la eficacia in-vivo. Este sistema confiere un valor añadido que permite la integridad, disponibilidad, trazabilidad y auditabilidad de la información generada.

  • Ensayos de afinidad de unión

    • Bioquímicos

  • Ensayos ADME/Tox (CIMA)

    • Estabilidad metabólica en microsomas hepáticos

    • Permeabilidad (PAMPA)

    • Unión a proteina plasmática ó del tejido (e.g. cerebro)

    • Toxicidad. Citotoxicidad (p.e. PBMC, THLE-2 y neurona/glia)

    • Seguridad cardiovascular: hERG

  • Farmacocinética. Bioanálisis de plasma, tejidos y líquido cefalorraquideo (LC-MS/MS).



"Buscamos herramientas farmacológicas que permitan validar in vivo, en términos de eficacia y seguridad, nuevas dianas terapéuticas", Dr. Julen Oyarzabal, investigador principal.

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