Terapias Moleculares

Nuestro fin último es descubrir nuevas terapias moleculares que puedan cubrir necesidades médicas no resueltas. Para ello, basándonos en información clínicamente relevante aportada por los distintos programas de investigación biomédica del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA), como nuevas dianas o/y mecanismos de acción, tratamos de promover su traslación a la clínica mediante el diseño de nuevas terapias moleculares dirigidas.

Una vez que se ha identificado una nueva diana o mecanismo de acción (MoA), nuestro primer objetivo es la identificación de sondas químicas para la validación de la diana/MoA in-vitro. Entonces, a partir de esas sondas químicas, desarrollamos nuevas series químicas propietarias que optimizamos para poder llevar a cabo la validación in-vivo de la nueva diana, tanto desde un punto de vista de eficacia como de seguridad; y descartar toxicidad asociada a la nueva diana o/y modo de acción. 

Además de minimizar riesgos mediante la validación de la diana in-vivo, ofrecemos un importante valor añadido al proyecto a través del desarrollo de herramientas farmacológicas con propiedad intelectual (IP). Así, para el avance del proyecto hacia fases clínicas, se trabaja con una formula "Markush" protegida, sobre la que se puede explorar y optimizar hasta obtener "leads optimizados" e identificar el que sea el más adecuado para la fase clínica: candidato pre-clínico. Este espacio de trabajo con propiedad intelectual posibilita que terceros (p.e. empresas farmacéuticas), con más experiencia y capacidades, puedan invertir en el proyecto y llevarlo al paciente que es nuestro objetivo principal.

Así, el esquema de trabajo que sigue la plataforma de Terapia Molecular en cada proyecto  es:

  • Validación in-vitro e in-vivo, en términos de eficacia y seguridad, de las nuevas dianas o mecanismos de acción de interés clínico mediante el uso de nuevas moléculas: péptidos, aptámeros o moléculas pequeñas.

  • Desarrollo de agentes terapéuticos propietarios.  Se diseñan nuevas moléculas, -con varias opciones de modificación (formula "Markush") para su optimización multifactorial-, de manera que puedan seguir una evolución y lleguen al paciente.

Aproximaciones implementadas

Para llevar a cabo este proceso contamos con las siguientes aproximaciones, totalmente complementarias, que nos permiten cubrir un amplio espectro de alternativas:

  • Péptidos. Especialmente indicados como sondas químicas in vitro en estrategias terapéuticas que implican ruptura de interacciones proteína-proteína.

  • Aptámeros. Permiten el desarrollo de agentes terapéuticos con gran afinidad y especificidad. Además, pueden ser utilizados como un sistema eficaz de transporte de moléculas pequeñas al interior de la célula.

  • Moléculas pequeñas. Por su versatilidad para la optimización multifactorial, su actividad primaria y su farmacocinética, constituyen la aproximación clásica en el descubrimiento de fármacos. Teniendo en cuenta sus limitaciones en cuanto a una potencial promiscuidad de los compuestos y pobre eficacia en romper interacciones proteína-proteína, las dos estrategias anteriores son un complemento perfecto a esta última.

Proceso y tecnologías asociadas

Cada una de las aproximaciones descritas tiene asociada una tecnología correspondiente que nos permite su desarrollo e implementación:

  • Péptidos 

    • Diseño. Herramientas computacionales para identificar y definir las secuencias óptimas a sintetizar.

    • Síntesis en fase sólida. Llevada a cabo en equipos de síntesis múltiple del CIMA. 

    • Estrategias de química médica para optimizar sus propiedades ADME. Es un proceso iterativo.

  • Aptámeros

    • Diseño y síntesis de aptámeros. Son seleccionados mediante la técnica de SELEX (Systematic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment), una técnica compleja que consta de múltiples fases de unión, partición y elución. Todo el proceso se realiza en el CIMA.

  • Moléculas pequeñas

    • Química biológica. A través de estrategias computacionales se realiza un ensayo virtual para priorizar entre millones de compuestos aquellos a adquirir para usarlos como "sondas químicas" en la validación inicial in-vitro de la diana. 

    • Síntesis. Una vez realizado el diseño y contrastado el estado del arte y de propiedad intelectual, se lleva a cabo su síntesis química.

    • Química médica. Optimización multifactorial de las moléculas sintetizadas con respecto a su actividad primaria, propiedades ADME/Tox y farmacocinética. 

Además, disponemos de una serie de tecnologías generales que se usan independientemente de la aproximación utilizada,

  • Informática para el descubrimiento de fármacos:

    • Modelización molecular y quimioinformática

    • Análisis de propiedad intelectual

    • Base de datos CIMA. La información quimico-biológica correspondiente a la interacción molécula-diana(s), molécula-toxicidad, molécula-propiedades ADME, molécula-farmacocinética...o    está anotada y auditada, así como la logística de la librería de moléculas CIMA y su control de calidad.

  • Ensayos de afinidad de unión

    • Biofísico ("surface plasmon resonance")

    • Bioquímicos

  • Ensayos ADME/Tox (se llevan a cabo en el CIMA/Universidad de Navarra o son subcontratados)

    • Solubilidad

    • P450s

    • Estabilidad metabólica en microsomas hepáticos

    • Permeabilidad (PAMPAy Caco-2)

    • Unión a proteína plasmática o del tejido (p.e. cerebro)

    • Toxicidad. Citotoxicidad (p.e. PBMC, THLE-2 y neurona/glia) y mutagenicidad (Ames)

    • Seguridad cardiovascular: hERG y patch clamp

  • Farmacocinética. Bioanálisis de plasma, tejidos y liquido cefalorraquideo (LC-MS/MS)

Noticias



"Nuestro fin es descubrir nuevas terapias moleculares que puedan cubrir necesidades médicas no resueltas, basándonos en nuevas dianas o/y mecanismos de acción aportados por los investigadores del CIMA y de la Clínica Universidad de Navarra", Dr. Julen Oyarzabal, director del programa.

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