Terapia génica de enfermedades raras

¿Qué son las enfermedades raras?

Las enfermedades raras, también conocidas como poco frecuentes, son potencialmente mortales o crónicas y degenerativas. Su prevalencia es de 5 habitantes por cada 10.000. La mayoría tienen un origen genético y más del 50% de ellas afectan a niños. En la actualidad se calcula que en la UE existen entre 5.000 y 8.000 enfermedades raras distintas que padecen entre un 6% y un 8% de la población, es decir, entre 27 y 36 millones de personas. En España son más de 3 millones los afectados.

¿Qué investigamos?

Nuestro laboratorio se centra en comprender la fisiopatología de algunas de estas enfermedades raras y en desarrollar nuevas estrategias terapéuticas, basadas en la transferencia de genes, que puedan ofrecer soluciones a estas patologías.

Estamos utilizando vectores AAV para lograr la corrección sostenida de la deficiencia génica en estas enfermedades genéticas. En paralelo trabajamos en la mejora de los vehículos de transferencia de genes, gracias a un mejor conocimiento del vector a nivel molecular, y en el diseño de los sistemas de expresión de proteínas para generar terapias más eficientes.

Investigamos de forma prioritaria 5 de estas enfermedades: enfermedad de Wilson, Síndrome de Dravet, hiperoxaluria, colestasis hepáticas hereditarias y desórdenes del ciclo de la urea. Estas investigaciones, además, benefician el avance en el desarrollo de terapias en otras 300 enfermedades raras.

Por otro lado, trabajamos en colaboración con otros programas de investigación del CIMA centrados en más enfermedades raras:

  • Hepatología: porfiria aguda intermitente (AIP).
  • Neurociencias: enfermedad de Huntington (EH) y esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
  • Terapia celular: Distrofias musculares de origen genético.

Últimos avances

  • Desarrollo de un tratamiento de terapia génica (diseño del vector y análisis de eficacia y toxicidad) para la porfiria aguda intermitente (AIP) empleado en un ensayo clínico en fase I en la Clínica Universidad de Navarra. Algunos de los pacientes tratados han mostrado un cierto beneficio que nos empujan a seguir adelante en el desarrollo de estas avanzadas técnicas.
  • Desarrollo de un vector terapéutico que corrige el origen y revierte los síntomas de la enfermedad de Wilson en modelos animales.
  • Desarrollo de estrategias similares para la hiperoxaluria.

Enfermedades que investigamos en nuestro laboratorio de forma prioritaria

  • Enfermedad de Wilson

    • Directora del grupo de investigación: Dra. Oihana Murillo.

    • Qué es: La enfermedad de Wilson es un trastorno hereditario con una incidencia de 1 caso cada 30.000 habitantes. Está causado por la mutación del gen ATP7B, encargado del metabolismo del cobre. Su mutación provoca que este metal se acumule en el hígado y, después, en otros tejidos como el cerebro, pudiendo provocar trastornos motores y psiquiátricos, entre otras dolencias.

    • Objetivo: Hemos desarrollado un vector terapéutico que corrige el origen y revierte los síntomas de esta enfermedad en modelos animales. Nuestro objetivo es confirmar su eficacia terapéutica, farmacológica y tolerabilidad en modelos pre-clínicos para poder iniciar la producción del vector a gran escala y en grado clínico para su administración en pacientes.

  • Síndrome de Dravet

    • Director del grupo de investigación: Dr. Rubén Hernández.

    • Qué es: El síndrome de Dravet es una enfermedad genética rara que afecta a 1 de cada 20.000 habitantes. Se trata de una de las epilepsias congénitas más severas. Provoca convulsiones muy frecuentes, en ocasiones de larga duración, que no responden bien a los tratamientos farmacológicos convencionales. Los síntomas suelen comenzar a los 4 meses de edad. Posteriormente, causa alteraciones neurológicas y deterioro intelectual. En más del 80% de los casos la causa es una mutación en el gen SCN1A, que conlleva una reducción en un canal de sodio en las neuronas encargadas de controlar la propagación de los estímulos nerviosos en el cerebro. En la mayoría de los casos se trata de mutaciones nuevas en el individuo, sin antecedentes familiares.

    • Objetivo: esta enfermedad supone un gran desafío debido al tamaño y la relativa inestabilidad del gen SCN1A, así como la complejidad de sus funciones en el cerebro. Por ello, los programas de Terapia Génica y de Neurociencias del CIMA, en estrecha colaboración con el Departamento de Pediatría de la Clínica Universidad de Navarra, hemos iniciado un proyecto para transferir el gen corregido a las neuronas utilizando vectores adenovirales de alta capacidad y controlar su expresión de la manera más fisiológica posible. Actualmente estamos en fase de desarrollo de estos vectores y evaluación de las secuencias reguladoras más adecuadas. Para los ensayos en animales estamos implementando un modelo avanzado de enfermedad en ratones, desarrollado por la Fundación Síndrome de Dravet.

  • Hiperoxaluria

    • Directora del grupo de investigación: Dra. Gloria González Aseguinolaza.

    • Qué es: La hiperoxaluria primaria de tipo I (PH1) es una enfermedad metabólica rara debida a mutaciones en el gen AGXT, que codifica la AGT. La ausencia de AGT conduce a la interrupción en la ruta de detoxificación del glioxilato y, como consecuencia, a la acumulación de cristales de oxalato en el riñón. Los pacientes presentan graves daños renales y el único tratamiento curativo es el trasplante de hígado, que en la mayoría de los casos debe ser acompañado de trasplante renal.

    • Objetivo: En colaboración con la empresa holandesa uniQure y grupos clínicos europeos estamos trabajando en la optimización de un vector de terapia para esta enfermedad con financiación de la fundación américa Oxalosis and hyperoxaluria Fundation (OHF). Por otro lado, en colaboración con los grupos de Terapia Celular del CIMA, la Universidad de La Laguna y el CIEMAT trabajamos en el desarrollo de estrategias de corrección génica para tratar la enfermedad.

  • Colestasis intrahepática familiar progresiva

    • Director del grupo de investigación: Dr. Cristian Smerdou.

    • Qué es: Las colestasis intrahepaticas familares progresisva se deben a mutaciones en genes que participan en la formación de la bilis moléculas transportadores o enzimas. Los primeros síntomas de esta enfemedad se manifiestan en la niñez con daño hepatico y altos niveles de bilirrubina. La progresión de la enfermedad conduce al desarrollo de patologías hepáticas graves  como cirrosis o carcinoma hepatocelular. La gran mayoría de los pacientes con formas severas de estas enfermedades deben ser transplantados al no existir un tratamiento curativo.

    • Objetivo: Mediante terapia génica nuestro objetivo al igual que en Wilson es corregir el origen y revertir los síntomas de esta enfermedad hepática rara en modelos animales. Actualmente estamos desarrollando el vector terapéutico al tiempo que caracterizamos el modelo animal de la enfermedad.

  • Desórdenes del ciclo de la urea

    • Director del grupo de investigación: Dr. Rafael Aldabe.

    • Qué es: El ciclo de la urea es el encargado de convertir en urea el amonio, producto altamente tóxico, generado por el organismo al degradar las proteínas ingeridas. Los desórdenes del ciclo de la urea están causados por mutaciones heredadas en alguno de los componentes de dicho ciclo. Su prevalencia es de 1 por cada 35.000 recién nacidos. Estas mutaciones causan la acumulación de productos tóxicos y déficit de algunos metabolitos. La manifestación más severa de estos desórdenes se observa neonatalmente produciéndose una encefalopatía causada por la acumulación de amonio, y puede provocar la muerte o daños neurológicos irreversibles.

    • Objetivo: En la actualidad los pacientes son tratados reduciendo la concentración de amonio mediante la restricción de la ingesta de proteínas y utilizando compuestos químicos que promueven su eliminación por vías metabólicas alternativas. Este tratamiento no cura pero detiene o retrasa los síntomas de la enfermedad, aunque siempre existe el riesgo de un incremento de la concentración de amonio como consecuencia de una infección u otra serie de estreses. El único tratamiento eficaz actual es el trasplante hepático.
      Se ha demostrado en modelos animales que la terapia génica, utilizando virus adenoasociados, puede ser un tratamiento efectivo para curar estas enfermedades. Sin embargo, existe una limitación para realizar un tratamiento en periodo neonatal al producirse una eliminación del vector terapéutico del hígado. Nuestro objetivo es el desarrollo de una aproximación terapéutica efectiva frente a este tipo de desórdenes basada en la terapia génica evitando la desaparición del vector terapéutico para que pueda aplicarse en los primeros días o semanas de vida de los pacientes y prevenir lo antes posible el desarrollo patológico de la enfermedad.



"Para desarrollar nuevos tratamientos mediante terapia génica, utilizamos como vehículo uno de los vectores virales más seguros y eficaces que existen actualmente: el virus adenoasociado. Esperamos obtener en los próximos años un claro beneficio clínico en pacientes con enfermedades raras como la enfermedad de Wilson o la hiperoxaluria", Dra. Gloria González, directora del programa.

 

Síndrome de Dravet

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