Acetilación N-teminal de proteínas

Los 50 primeros aminoácidos de las proteínas y las modificaciones cotraduccionales asociadas a estos residuos definen algunas propiedades importantes de las proteínas (estabilidad, interacción, localización…). Su desregulación está asociada al desarrollo de diversas patologías.

Más del 85 % de las proteínas eucariotas se encuentran acetiladas aminoterminalmente, sin embargo existen pocos ejemplos en los que se haya descrito la relevancia biológica de esta modificación. Nosotros hemos comprobado que la actividad de la acetiltransferasa aminoterminal NatB es esencial para que el citoesqueleto de actina se organice y funcione correctamente de manera que la inhibición del enzima bloquea la motilidad celular afectando a la función de la tropomiosina. Además la subunidad catalítica del enzima NatB, Naa20, se encuentra sobrexpresada en hepatocarcinoma humano y murino. Por lo tanto hemos identificado moléculas pequeñas que sean capaces de inhibir el enzima NatB ya que podrían ser la base de una nueva terapia antitumoral y antimetastásica. 

Hemos generado ratones modificados genéticamente que carezcan de la subunidad accesoria del enzima NatB, Naa25, y consecuentemente tampoco posean la subunidad catalítica Naa20 para definir el potencial antitumoral de la inhibición del enzima NatB y caracterizar los efectos tóxicos observados cuando se inhibe continuadamente el enzima NatB.

En colaboración con el Programa Neurociencias del CIMA estamos determinando la relevancia de la acetilación aminoterminal de la -sinucleína, modificación catalizada por el enzima NatB, en las patologías asociadas a esta proteína (Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas). En concreto estamos estudiando cómo afecta esta modificación a la agregación y estabilidad de la proteína y a la patogenicidad de las formas más deletéreas de la α-sinucleína. El objetivo es identificar nuevas estrategias terapéuticas encaminadas a disminuir la agregación patológica de esta proteína.

Por otra parte, en colaboración con la Universidad de Bergen (Noruega) y Cold Spring Harbor Laboratory (Estados Unidos) estamos interesados en determinar los mecanismos moleculares que gobiernan los efectos patológicos de mutaciones puntuales en la subunidad catalítica del enzima NatA. El interés en estas mutaciones es que se han asociado al desarrollo de enfermedades raras como el Síndrome de Ogden y la generación de modelos animales que recapitulen estas patologías permitirán el análisis de terapias frente a estas enfermedades.



"Hemos identificado moléculas pequeñas capaces de inhibir la enzima NatB y que podrían ser la base de una nueva terapia antitumoral y antimetastásica", Dr. Rafael Aldabe, investigador principal.

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