Gene Therapy of Liver Diseases

In Europe, a disease is defined as a rare when it affects fewer than one out of every 2,000 people. However, as many as 30 million people may suffer from one of the more than 6,000 existing rare diseases. Most of these diseases have a genetic origin and 50% of them affect children. Our laboratory focuses on understanding the pathophysiology of rare hereditary liver diseases and on developing new therapeutic strategies for these diseases based on gene transfer. Specifically, we have developed a gene therapy for acute intermittent porphyria (AIP), starting with the design of the vector and analyzing its efficacy and toxicity. However, most importantly, we've carried out a phase-I clinical trial for the treatment of patients with severe AIP at Clínica Universidad de Navarra. We have found some clinical benefit in some of the treated patients, which has encouraged us to continue with the development of these advanced therapies.

We are also working on similar strategies for Wilson's disease, hyperoxaluria, and, of course, on the next steps in the clinical development of gene therapy for AIP. We are using AAV vectors to achieve sustained correction of the gene deficiency in these genetic diseases. At the same time, we are working on improving the vehicles for gene transfer, thanks to greater knowledge of the vector at the molecular level, and on designing protein-expression systems to generate more efficient therapies.
In collaboration with the cell-therapy group (Dr. Felipe Prosper), we are working on the development of gene-correction protocols for the above-mentioned diseases, using strategies based on CRISPR-Cas technology.

Enfermedades que investigamos en nuestro laboratorio de forma prioritaria

  • Enfermedad de Wilson

    • Directora del grupo de investigación: Dra. Oihana Murillo.

    • Qué es: La enfermedad de Wilson es un trastorno hereditario con una incidencia de 1 caso cada 30.000 habitantes. Está causado por la mutación del gen ATP7B, encargado del metabolismo del cobre. Su mutación provoca que este metal se acumule en el hígado y, después, en otros tejidos como el cerebro, pudiendo provocar trastornos motores y psiquiátricos, entre otras dolencias.

    • Objetivo: Hemos desarrollado un vector terapéutico que corrige el origen y revierte los síntomas de esta enfermedad en modelos animales. Nuestro objetivo es confirmar su eficacia terapéutica, farmacológica y tolerabilidad en modelos pre-clínicos para poder iniciar la producción del vector a gran escala y en grado clínico para su administración en pacientes.

  • Síndrome de Dravet

    • Director del grupo de investigación: Dr. Rubén Hernández.

    • Qué es: El síndrome de Dravet es una enfermedad genética rara que afecta a 1 de cada 20.000 habitantes. Se trata de una de las epilepsias congénitas más severas. Provoca convulsiones muy frecuentes, en ocasiones de larga duración, que no responden bien a los tratamientos farmacológicos convencionales. Los síntomas suelen comenzar a los 4 meses de edad. Posteriormente, causa alteraciones neurológicas y deterioro intelectual. En más del 80% de los casos la causa es una mutación en el gen SCN1A, que conlleva una reducción en un canal de sodio en las neuronas encargadas de controlar la propagación de los estímulos nerviosos en el cerebro. En la mayoría de los casos se trata de mutaciones nuevas en el individuo, sin antecedentes familiares.

    • Objetivo: esta enfermedad supone un gran desafío debido al tamaño y la relativa inestabilidad del gen SCN1A, así como la complejidad de sus funciones en el cerebro. Por ello, los programas de Terapia Génica y de Neurociencias del CIMA, en estrecha colaboración con el Departamento de Pediatría de la Clínica Universidad de Navarra, hemos iniciado un proyecto para transferir el gen corregido a las neuronas utilizando vectores adenovirales de alta capacidad y controlar su expresión de la manera más fisiológica posible. Actualmente estamos en fase de desarrollo de estos vectores y evaluación de las secuencias reguladoras más adecuadas. Para los ensayos en animales estamos implementando un modelo avanzado de enfermedad en ratones, desarrollado por la Fundación Síndrome de Dravet.

  • Hiperoxaluria

    • Directora del grupo de investigación: Dra. Gloria González Aseguinolaza.

    • Qué es: La hiperoxaluria primaria de tipo I (PH1) es una enfermedad metabólica rara debida a mutaciones en el gen AGXT, que codifica la AGT. La ausencia de AGT conduce a la interrupción en la ruta de detoxificación del glioxilato y, como consecuencia, a la acumulación de cristales de oxalato en el riñón. Los pacientes presentan graves daños renales y el único tratamiento curativo es el trasplante de hígado, que en la mayoría de los casos debe ser acompañado de trasplante renal.

    • Objetivo: En colaboración con la empresa holandesa uniQure y grupos clínicos europeos estamos trabajando en la optimización de un vector de terapia para esta enfermedad con financiación de la fundación américa Oxalosis and hyperoxaluria Fundation (OHF). Por otro lado, en colaboración con los grupos de Terapia Celular del CIMA, la Universidad de La Laguna y el CIEMAT trabajamos en el desarrollo de estrategias de corrección génica para tratar la enfermedad.

  • Colestasis intrahepática familiar progresiva

    • Director del grupo de investigación: Dr. Cristian Smerdou.

    • Qué es: Las colestasis intrahepaticas familares progresisva se deben a mutaciones en genes que participan en la formación de la bilis moléculas transportadores o enzimas. Los primeros síntomas de esta enfemedad se manifiestan en la niñez con daño hepatico y altos niveles de bilirrubina. La progresión de la enfermedad conduce al desarrollo de patologías hepáticas graves  como cirrosis o carcinoma hepatocelular. La gran mayoría de los pacientes con formas severas de estas enfermedades deben ser transplantados al no existir un tratamiento curativo.

    • Objetivo: Mediante terapia génica nuestro objetivo al igual que en Wilson es corregir el origen y revertir los síntomas de esta enfermedad hepática rara en modelos animales. Actualmente estamos desarrollando el vector terapéutico al tiempo que caracterizamos el modelo animal de la enfermedad.

  • Desórdenes del ciclo de la urea

    • Director del grupo de investigación: Dr. Rafael Aldabe.

    • Qué es: El ciclo de la urea es el encargado de convertir en urea el amonio, producto altamente tóxico, generado por el organismo al degradar las proteínas ingeridas. Los desórdenes del ciclo de la urea están causados por mutaciones heredadas en alguno de los componentes de dicho ciclo. Su prevalencia es de 1 por cada 35.000 recién nacidos. Estas mutaciones causan la acumulación de productos tóxicos y déficit de algunos metabolitos. La manifestación más severa de estos desórdenes se observa neonatalmente produciéndose una encefalopatía causada por la acumulación de amonio, y puede provocar la muerte o daños neurológicos irreversibles.

    • Objetivo: En la actualidad los pacientes son tratados reduciendo la concentración de amonio mediante la restricción de la ingesta de proteínas y utilizando compuestos químicos que promueven su eliminación por vías metabólicas alternativas. Este tratamiento no cura pero detiene o retrasa los síntomas de la enfermedad, aunque siempre existe el riesgo de un incremento de la concentración de amonio como consecuencia de una infección u otra serie de estreses. El único tratamiento eficaz actual es el trasplante hepático.
      Se ha demostrado en modelos animales que la terapia génica, utilizando virus adenoasociados, puede ser un tratamiento efectivo para curar estas enfermedades. Sin embargo, existe una limitación para realizar un tratamiento en periodo neonatal al producirse una eliminación del vector terapéutico del hígado. Nuestro objetivo es el desarrollo de una aproximación terapéutica efectiva frente a este tipo de desórdenes basada en la terapia génica evitando la desaparición del vector terapéutico para que pueda aplicarse en los primeros días o semanas de vida de los pacientes y prevenir lo antes posible el desarrollo patológico de la enfermedad.



"Our laboratory is working on developing new treatments for liver diseases, based on gene transfer using one of the safest and most effective viral vectors currently in existence: the adeno-associated virus. In the next few years, we hope to obtain a clear clinical benefit in patients with rare diseases such as Wilson's disease and hyperoxaluria", Dra. Gloria González, Program Director..

Síndrome de Dravet

Contact

Contact:
Cristina López
Avda. Pío XII, 53
31008 Pamplona
Spain

(+34) 948 194 700 Ext. 6021
clopezg@unav.es